软胶囊崩解.docx

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1、当前，国内药厂、营养保健品厂生产的软胶囊，绝大多数是口服胃溶品种。与其它口服制剂比，口服软胶囊以其生物利用度高，密封安全，含量精确，外型美观等特点，适用于疏水性药物，低融点药物，各种保健用油，易氧化药物，其它口服制剂难以掩避其不良臭味的药物等等，因此越来越受生产厂家重视和患者欢迎。但某些品种在储存期内崩解不合格已成了该制剂新品开发中遇到的难点和老产品要攻关解决的重点问题之一。影响崩解时限的因素很多：内容物的组成和性质，明胶的勃鲁姆（bloom）力，囊膜（囊壳、胶皮）的组分、含水量、厚度及加工储存条件等都可能影响崩解。在国外，软胶囊已广泛用于制药、食品、化妆品及家庭用品、化学等行业。在医药上，根

2、据临床需要有口服和外用制剂。口服制剂有胃溶、肠溶、咀嚼型、缓释和骨架型等。外用制剂有眼、耳、鼻等局部应用管型，直肠或阴道用栓剂型等。开发、应用领域十分广泛。我国自70年代末引进先进的转模式软胶囊制造机以来，生产有了较快的发展，至今已有30多个生产厂家，拥有约60多台先进的制造机，品种已从70年代初的脉通胶丸发展到近40种。7080年代中期先后开发的脉通、VE、月见草油和多烯康胶丸仍占该剂型较大的市场份额。90年代开发成功的霍香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等都已显现出较好的市场前景。前不久，北京中药五厂研制的十滴水软胶囊也投放市场。从国内开发趋势看，中药软胶囊和疏水性西药软胶囊的研制、

3、开发速度正在加快，预计今后35年内还将有十儿种中西药软胶囊新药问世。当今，已有和正在研制的口服软胶囊基本都是胃溶的，有相当多的品种在生产和研制过程中遇到崩解问题。因此，这一问题成了全国多次软胶囊经验交流会上讨论的中心议题和厂家攻关的难点问题。对影响软胶囊崩解的研究报导目前虽然不很多，但已引起了国内外专家学者的关注。1国外情况胶囊剂的剂型特点决定了胶囊壳内装药物与外界隔绝，其外观性状，崩解与溶出，稳定性等质量指标，无一不受囊壳材料的影响；同时，胶囊内的药物组成和性质也会影响囊壳的稳定性。美国学者建立了一种测定囊膜溶解速率的实验室方法，条件是37、lOOrpm无胃蛋白酶的人工胃液。用这种方法测B型

4、明胶囊膜的溶解速率，结果得到一种线型关系具有负斜率的直线。这条直线说明一种反比关系，即当其它因素不变时，勃鲁姆（bloom）力越低，溶解速率越高；反之，勃鲁姆力越高溶解速率越低。由较薄的膜制备的胶囊有较快的表观溶解。2国内情况陈友鸿等的实验表明，柠檬酸、山梨醉对脉通胶丸崩解有改善作用。当脉通胶丸中柠檬酸用量达明胶的6%时，可明显减慢胶丸的老化速度，在饱和水蒸气中或常温常湿、低温下保存5个月后崩解速度变化不大；而在正交试验中，其它配方在加速实验条件下,保存24个月时，就出现崩解时限明显延长或胶皮完全不溶解现象。在脉通胶皮中，甘油、山梨陪、柠檬酸三种成份用量的最佳配方比为20 ： 10 ： 6（以

5、明胶为100计），采用该配方的脉通胶皮与原胶皮比较，崩解情况大大改善。据报道，对制备软胶囊的胶液中，加入棕色氧化铁并储存1年半的样品进行体外崩解试验，已出现崩解困难（溶媒为1977年版的人工胃液）。经对照，样品在45储存2个月，含棕色氧化铁的胶丸2h不崩解，无棕色氧化铁的样品l.5h已崩解。如在胶液中加入明胶量的5%的PEG400,可缩短崩解时间。吴明福等研究常用遮光剂氧化铁粉及钛白粉（二氧化钛）对脉通软胶囊崩解的影响时发现钛白粉优于氧化铁粉。另有报道，将胶液pH调至W5,胶皮含水49%的胶囊可供药品和食品用，这种软胶囊宜口服，在胃肠道易溶解。周银龙等报导软胶囊壁所含水分也与崩解时间有关，囊壁

6、含水量与崩解时间成正比。可能的因素，是由于水分增多后加速了明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长，因此在配方中加入少量抗氧化剂是有益的。Hom等发现软胶丸囊膜的氧穿透性直接与膜的含水量成正比。这是否可以解释周银龙等的实验结果。国内常用遮光剂对脉通软胶囊崩解时限的试验结果存期测试介质新丸III一年III一年半III二年III含氧化铁15 20min10 14min1.5hlh2h不崩解1.5h2h不崩解2h不崩解不含氧化铁8 lOmin5 8min1.33h45min1.75h1.08h2h不崩解1.58h含钛白粉8 lOmin5 8min1.33h45min1.66h1.17h2h不崩解

7、1.5h注：* I为1977年版人工胃液；II为1963年版人工胃液(含胃蛋白酶)内含物对软胶囊崩解的影响。醛类能糅化明胶，应注意其在各种处方内的浓度，以便考虑在囊膜处方内加入各种酸，如丁烯二酸(1%可增进胶囊壳的溶解性或有助于防止明胶被醛类鞅化)；碱性液体能使明胶碱糅化，影响囊壁的溶解度。USPXXII版已明确规定PEG400为软胶囊制剂的新型稀释剂，可解决软胶丸的溶解度，提高生物利用度，适用于水溶性药物制备软胶囊，尤其是中草药胶囊和速效软胶囊。笔者在对多个软胶丸品种多个批号的样品的崩解时限进行跟踪观察与分析发现，内含物含维生素E,天然胡萝卜素(15mg)为主药的软胶囊，在工业负责期内崩解合

8、格，推测可能与这些药物的本身的抗氧化作用而延续了明胶的老化速度有关。国内专家学者普遍认为，以明胶为胶皮主要成分的软胶囊储存期内崩解时限不合格，是因为明胶日久老化引起的。陈友鸿等通过测试明胶分子氧化过程所产生的化学发光来研究导致明胶胶囊发生老化变性的因素。试验证实，氧气是导致明胶胶囊老化变性的直接原因。日本学者墓田透使用差示扫描测热法(DSC),热量分析(TG)与导数热量分析(DJG)来研究软胶囊的储存温度对崩解时间的影响。热量分析法显示软胶囊囊壁中胶原束的存在，长期储存于40C时，明胶的网状结构中胶原胶束产生变性，胶的结构剧烈改变，一旦胶原胶束中有了这种结构，软胶囊变得难以溶解，崩解时间明显延

9、长，经对40储存4个月的软胶囊与在6冷藏的同一样品进行对照，前者崩解需lOOmin,后者仅25min即崩解。将含有MCT(中链脂肪酸甘油三脂)的软胶丸储存于不同的温度条件下用DSC曲线法测定其储存温度对崩解的影响，在15、25、32、37c储存时,崩解时间逐渐增加，但在40储存时，其崩解时间迅速增长，热分析法显示明胶中存在着三层螺旋结构，这一结构在37c以下储存6个月无变化，在3740之间存在着一个临界温度。因此，在37之下储存，其崩解时间的变化无意义。对于一个老化软胶囊，溶解速率是个难题，其中可观察到膜形成。在囊皮内壁的一层薄膜是造成溶解时间延长的原因。软胶囊中这层膜的形成是由于碰到了醛类或

10、包含醛的液体，如香料。明胶老化导致储存期内软胶囊崩解不合格，某些物理因素和化学物质(药物或辅料)又可促进老化。因此，进一步查找老化原因和防止老化的方法是基础性研究和工业性应用研究的重要课题，特别应针对具体品种纵深研究，以便筛选出适宜的胶皮配方，以解决某些品种崩解不合格的老大难题。油容性内容物可以试着加VE。如果不行，可以加其他的抗氧剂如没食子酸酯其实做软软胶囊还有一个重要的问题，higer99兄也谈到基质的浊点问题，无论是酯溶性还是水溶性都有这个问题出现，就是基质对温度较敏感，温度低了，会发生变稠，甚至成半固体状；温度高了，制成胶丸后会出现明显的分层。单就PEG来说，因其较稀,在室温条件下没问

11、题，如是力口入增稠剂PEG6000,对温度就稍敏感一些。其他战友如有这方面的经验，可以介绍一下！中药粉碎后软胶囊（例如固体羊胎素粉碎以后），质地很轻，与植物油混合后，容易分沉：将蜂蜡热溶于植物油中，或PEG6000溶于PEG400中，冷却后加入药物，在胶体磨中混匀试试软胶囊一般来说难在四个方面：1、囊壳配方，一般均采用常规配方即明胶、水、甘油以一定配比组成，也有适当加入小分子物质来减缓明胶的老化以改善崩解，但要想做得好对炸胶的工艺要求很高，所以有些厂家采用进口炸胶设备，尤其以意大利设备首选。2、内容物配方：要注意亲水亲油的均衡，PH值也要适中，一般以略酸性为宜，但不能太酸否则放置后一样要漏油。

12、3、烘干工艺要求较高，一般采用转笼式，但对胶囊的崩解有较大影响，最好是能够采用红外设备来烘干。4、包装材料选择很重要，普通PVC透气透水性很强，防潮性不好：复合膜成本太高，一般采用瓶装，材质最好为PET或高密度PE。此外，对贮藏条件的温湿度要求也较高！我遇到的几个厂家有的已经省去了洗丸这个步骤，厂里的人说这样对胶囊的崩解有利，以前用酒精洗丸后，多少对胶皮的崩解有点影响，不过这要求压出来的胶丸表面本身就比较干净。还有一个问题提出来请教各位大虾，有没有接触过软胶囊包衣的，我只听说过国内有厂家给软胶囊打蜡，但不知道有没有包衣的，不知上面提到的漏油问题是不是可以通过包衣解决。 另外不用液体石蜡做润滑剂，使用微油润滑技术可省洗丸步骤。软胶囊露油的原因：1、明胶质量不好。2、洗丸时乙噌浓度及洗丸时间。露油不一定是接缝漏油，有时表面也有露油现象。L内容物出现了分层现象胶皮加色素，盖过内容物的颜色。这样在外观考察时就没有问题了。至于里面的东西就不必考虑得太多了。例如，东盛的三黄软胶囊，里面也是沉淀的。2 .加蜂蜡的问题个人建议不要加，因为软胶囊的储液箱中一般没有加热装置，加了蜂蜡后，药液的凝点较低，容易堵塞进样器。而且如果加入蜂蜡后，在质量控制时，如采用HPLC法，很容易杜塞色谱柱！