SARS-CoV-2 单克隆抗体组合 AZD7442 对非人类灵长类动物具有保护作用并且在人类中具有延长的半衰期.docx

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1、SARS-CoV-2单克隆抗体组合AZD7442对非人类灵长类动物具有保护作用，并且在人类中具有延长的半衰期抽象的尽管严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 （SARS-CoV-2）疫苗取得了成功，但仍需要为仍有2019年冠状病毒病（C0VTD-19）风险的个人提供更多预防和治疗选择。针对病毒刺突蛋白的单克隆抗体（mAb）有可能预防和治疗COVID-19, 并降低严重疾病和死亡的风险。在这里，我们描述了 AZD7442,它是两种单克隆抗体 AZD8895 （tixagevimab）和 AZD1061 （cilgavimab）的组合，它们同时与刺突蛋白受体结合域上不同的、不重叠的表位结合，以中和SAR

2、S-CoV-2o这两种mAb最初是从先前感染过SARS-CoV-2的个体中分离出来的，旨在延长其半衰期并降低效应器功能。AZD7442 mAb可单独阻止刺突蛋白与血管紧张素转换酶2受体结合，阻止病毒细胞进入，并中和所有经过测试的关注SARS-CoV-2变体。在SARS-CoV-2感染的非人类灵长类动物模型中，预防性给药AZD7442可预防感染，而治疗性给药可加速病毒从肺部的清除。在一项针对健康参与者（NCT04507256）的正在进行的1期研究中，300 mg AZD7442的肌肉注射提供的SARS-CoV-2血清几何平均中和滴度比恢复期血清的几何平均中和滴度高出至少3个月，保持3 - AZD

3、7442给药后9个月时恢复期血清的倍数。在SARS-CoV-2感染部位鼻粘膜中检测到大约1%至2%的血清AZD7442o介绍由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（C0VID-19）大流行继续在全球范围内造成大量发病率和死亡率。尽管在几个国家推出有效的C0VID-19疫苗已经减少了住院和死亡人数（ , Z ）,但SARS-CoV-2感染继续在全球蔓延，因为具有增加的可传播性和免疫速避的变体继续出现。仍然需要新的疗法来保护仍有感染C0VID-19风险的个体，其中包括未接种疫苗的个体、接种疫苗后无法产生足够免疫反应的个体（327 ）幺及尽管已完全接种疫苗

4、但仍出现突破性感染的个体（口）.中和SARS-CoV-2的单克隆抗体（mAb）代表了一种预防和治疗C0VID-19的方法（9 ,10 ）o SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域（RBD）介导与人血管紧张素表换酶2 （ACE2）受体的附着，导致病毒进入宿主细胞（口）。许多感染SARS-CoV-2的人会产生针对刺突蛋白的中和抗体（,”），这与对症状性感染的保护有关（& ）。靶向刺突蛋白的抗体也被证明可以限制SARS-CoV-2感染的进展和C0V1D-19的发展（典 -16）.AZD7442是两种全人类长效SARS-CoV-2中和抗体AZD8895 （tixagevimab）和AZD1061 （

5、cilgavimab）的组合，用于预防症状性C0VTD-19和治疗轻度至中度和重度C0VID-19 （ 17 ,18 ）o AZD8895和AZD1061来源于从先前感染过SARS-CoV-2的个体中分离的B细胞（19 ）o它们的祖单克隆抗体C0V2-2196和C0V2-2130分别被证明在体外有效和协同地中和SARS-CoV-2,并在共同给药时在SARS-CoV-2感染动物模型中赋予保护作用（），支持这种组合的进一步发展。祖单克隆抗体的可变区被重新格式化为免疫球蛋白1kappa （IgGlK）,在片段可结晶（Fc）区域中具有额外的氨基酸取代，以延长其血清半衰期（丝，幺）并减少Fc y受体（F

6、cyR）和补体结合（22 ）创建 AZD8895 和 AZD0161o 本研究描述了 AZD8895、AZD1061 和AZD7442的临床前和转化特征，并评估了 AZD7442在非人灵长类动物（NHP）模型中预防和治疗SARS-CoV-2感染的潜力。此外，我们在参加1期临床研究的健康成人参与者中描述了 AZD7442的药代动力学和鼻粘膜渗出。结果AZD7442抗体AZD8895和AZD1061同时以高亲和力结合SARS-CoV-2刺突蛋白。AZD8895和AZD1061的共晶结构在不同的、不连续的和不重叠的表位上显示同时与RBD结合（图1A） o氢笊交换质谱证实AZD8895和AZD1061

7、与RBD相对面上的不同肽残基相关（图S1）。AZD8895、AZD1061和AZD7442以高亲和力与SARS-CoV-2刺突蛋白结合（平衡解离常数Id分别为2.8、13.0和13.7 pM） o与人ACE2受体（K 为43, 000 pM）对刺突蛋白的结合亲和力相比，AZD7442的结合亲和力高出3,000倍以上（图_IB） . AZD8895和AZD1061分别有效阻断RBD与ACE2的结合（半数最大抑制浓度IC 5a 分别为47.7和79.6 ng/ml；图1度,证明这两种mAb可以独立阻断RBD与ACE2的结合。AZD8895mAbKJpM)RJI/Ms)hACE243,0001.9

8、x 1058.0x 10-3AZD88952.82.2 x 1076.0x 10-5AZD106113.01.1 x 10e1.4 x IO-AZD744213.71.9 x 1072.6x 10-5Affinity for binding to spike trimermAb (ng/ml)EmAb (ng/ml)uo-mz 二 eD u %AZD1061Alpha (B.1.1.7)Beta (B.1.351)-Gamma (P.1)-Delta (B.1.617.2)-0.1i10i100Fold change 1cseAZD889510000.11Fold change IC60 Rl

9、d change 3 0 口 Fold change 0 and 10 口 Fold change ilO and Gamma和Delta） 美国陆军传染病医学研究所（Alpha和Beta）和国家过敏研究所综合研究机构进行和传染病（Alpha和Beta） o hACE2,人血管紧张素转换前2；集成电路5。，半数最大抑菌浓度；屋，结合速率常数；3,解离速率常数；Kd,平衡解离常数；mAb,单克隆抗体；RBD,受体结合域；SARS-CoV-2,严重急性呼吸综合征冠状病毒2；SD,标准差；VOC,关注的变体。在查看器中打开AZD7442在体外有效中和SARS-CoV-2关注变体（VOC）o由于C0V

10、2-2196和C0V2-2130祖单克隆抗体被重新设计为IgGl k格式的抗体，具有Fc变体氨基酸，旨在延长抗体半衰期（YTE修饰）和减少Fc受体（FcR）相互作用（TM修饰）创建AZD8895和AZD1061,它们在中和试验中进行了测试，以确保它们保持对USA-WA/1/2020菌株的效力，并评估它们对新兴V0C的效力。AZD7442抗体对病毒刺突蛋白的高结合亲和力转化为有效的SARS-CoV-2 中和活性。AZD8895、AZD1061 和 AZD7442 有效中和 SARS-CoV-2的USA-WA1/2020株（IC的分别为9、32和10 ng/ml；图1D）.重要的是，由于结合了两种

11、具有非重叠表位的mAb,与USA-WA相比，AZD7442保留了对 SARS-CoV-2 Alpha、Beta、Gamma 和 Delta VOC 的有效中和活性（倍数变化 IC M 3. 0） /1/2020 或 AUS/IC01/2020 SARS-CoV-2 中和试验中的参考菌株（图IE） oAZD7442体内半衰期延长，体外Fc效应功能降低AZD7442在抗体Fc区包括YTE和TM修饰。在体外，AZD8895和AZD1061对人类新生儿Fc受体（huFcRn）的亲和力比AZD8895-TM和AZD1061-生（具有 TM 但没有 YTE 取代的 mAb； K D 272、283、2, 400 和 2, 360 nM,分别；图2A ）o在静脉内（IV）施用600 mg/kg AZD7442后，与没有YTE修饰的mAb相比,这种增加的FcRn亲和力转化为NHPs中AZD8895和AZD1061的延长半衰期（t.根据8周内收集的药代动力学数据，与t 相比，AZD1061和AZD8895的中位t山为皤天NHP中的IgG为8至10天（丝）（图2B） o与具有野生型（WT） Fc的AZD7442抗体相比，生理血清浓度的AZD8895和AZD1061与测试的Fc 丫 R或Clq的结合很少或没有结合（没有YTE或TM取代；图2C） o体外试验进一步证实AZD7442抗体显示很