干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径.docx

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1、干货I新药I期、11期、111期之临床试验设计路径文章来源：药渡、药时空新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验,英文为c1inica1tria1,而不是c1inica1experiment学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是实验二字。所谓实验，现代汉语词典的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而试验是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验,本系列文章躺口大家讲讲新药的临床试验。新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床

2、药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%80%,可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。FDA分期ICH分类研究目的I期（首次人体研究）人体药理学评价人体耐受性评价药物动力学及药效学U期（实验性研究）治疗作用探索初步研究新药对于目标适应证的作用为In期临床的设计、终点、方法学提供依据W期（决定性研究）治疗作用E确证药物侬评估药物利益/风险比IV期（上市后试验）临床

3、应用考察药物在大规模普通人群、特殊人群等利益/风险比2006年，FDA发布了Guidanceforindustry,investigatorsandreviewersexp1oratoryINDstudies，提出0期临床试验概念，其受试者更少於10例），研究周期更短（7天），用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。不管是0期临床试验概念,还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。I期临床通常采用少量（数十人）健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言,具有成本低（人少），时间短（可供的健康受试者众多

4、）和低风险（健康受试者身体抵抗力较强）等特点。2I期临床试验全景2.1 是什么（WhO）I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。2.2 为什么(Why)I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。通过I期临床试验，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学,探索药物最大耐受剂量(MaXima1To1erab1eDose,MTD)x剂量限制性毒性(DoSe-1imitingToxicity,D1T),为制定接下来I1III期临床试验设计和给药方案提

5、供依据。2.3 做什么(What)I期临床主要回答以下两个问题：药物的不良反应是什么；药物是如何被吸收代谢的。为回答以上问题J期临床至少需要完成以下关键研究：研究类型研究目的临床试验设计人体耐受性膜首次观察人体对新药的耐受程度不良事件的域慨兄剂量与不良事件发生的关系、程度人体对新药耐受的剂量范围为人体药代动力学和期临床试验提供参考的给药剂量范围单剂量耐受性多剂量耐受性人体药代动力学试验首次观察新药在人体内的吸收代谢过程药动学的变化是否剂量依赖性多次给药的体内药物浓度蓄积与药动学参数的关系考察人体药动学的规律为和In期临床试验的给药方案提供参考单剂量药代另外，I期临床也可以同步考察新药的人体药效

6、学、食物影响、药物间相互作用等。2.4 怎么做(HoW)试验顺序：通常依次进行耐受性单剂量试验、药动学单剂量试验、多剂量耐受性和药动学试验。对于采用患者进行的I期临床试验，人体耐受性试验和药动学试验可同步进行。设计原理：I期临床试验常采用开放、自身对照试验。但当主要不良反应缺乏客观指标或不宜判定不良反应与药物关系时,常采用随机盲法、安慰剂对照试验。受试者：多选用健康年轻的男性作为志愿者。但类似细胞毒药物等(如抗肿瘤药物)应采用患者作为受试者。样本量：一般为20-80名受试者。接下来主要介绍I期临床试验设计路径。3I期临床人体耐受性试验设计人体耐受性试验是考察人体对药物不同剂量的耐受程度,通过试

7、验发现出现不良反应性质和剂量。I期临床的人体耐受性试验一般先进行单剂量的探索,在此基础上确定是否进行多剂量试验。试验可以是开放、基线对照，也可以采用随机化和盲法提高观察结果的准确性。I期临床人体耐受性试验总体设计理念：从起始剂量到最大剂量之间设若干组，各个试验组的剂量由小到大逐组进行，直至找到最大耐受剂量（MTD）或到达设计的最大剂量。3.1 起始剂量起始剂量是指从动物实验过渡到人体试验时,首次应用于人体的药物剂量。为确定I期临床试验的安全起始剂量，需要充分了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据。确定起始剂量的方法主要有以下5种。名称描述备注B1achwe11法最敏感动物的1D50的16或

8、最小有效量的1/60以下NA改良B1achwe11法两种动物急性毒性1D50的1/600及两种动物长毒的有毒S1的1/60以下.本法考虑了施床前研究4种试脸（包括急性毒性和长期毒性）的安全因素，较为妥善，是目前常用的方案DO11ry法最敏感动物最小有效量的15011或同类药物临床治疗量的1/10以下.基于药物的有效性改良Fibonacci法小鼠急毒1D1O的1/100或大动物最低毒性剂量的1/401/30为起始剂量.本法简单易行，但起始剂量较大，常用于抗瘤药物NOAE1(noobservedadverseeffect1eve1)根据体表面积（或mgkg）,将最敏感动物NOAE1换算成人体等效剂

9、量的1/10FDA人体首次最大安全剂量的估算，不涉及内源性激素、谶白或预起始剂量的选择应遵循两大原则：避免毒性反应；能够快速达到I期临床人3.2 最大剂量最大设计剂量通常有以下三种方法同一药物、同类药物或结构相似药物单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10;动物长期毒性试验中最大耐受量的1/512o最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。如试验达到最大剂量受试者仍无不良反应时，试验即可结束。剂量递增到出现终止指标或其他较严重的不良反应时，虽未达到最大剂量，也应终止试验。3.3 剂量递熠设计（爬坡试验）在确定了起始剂量和最大剂量后，需要设计剂量递增方案，以便开

10、展剂量递增的爬坡试验。剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药效学有效剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素。通常采用费氏递增法（改良的Fibonacci法）设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n（gm2）时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3nx5n、7n,此后则依次递增前一剂量的1/3。其特点是开始递增速度快，后期增速较慢，在确保受试者安全的情况下，以合理的速度和梯度迅速达到耐受性临床试验的终止目标。另外剂量递增设计还有固定比例递增法,即剂量按照固定比例递增，但临床实际应用较少。固定比例评价1/1递增太快，尤其剂量递增后期，受试者安全受严重威胁1/2递增前期慢，浪费临床资源；后期

11、快，受试者安全遭受较大威胁1/3递增太慢，浪费较多资源，也让更多受试者暴露在风险之中I期临床试验的剂量递增方案对比表试验次数123456789191112费氏递增123.356.791216212838501/1递增1248163264128NANANANA1/2递增11.52.23.457.61117263858871/3递增1131.82.43.245.67.51013t而24对于剂量递增,也可根据具体药物的自身特点,设计更具针对性的剂量递增方案。剂量递增的基本原则：初期递增幅度可较大，后期递增幅度应较小。递增系数过小，会增加不必要的受试者例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性。安全性大

12、或毒性小的药物剂量递增幅度可大，有的可成倍递增；安全性小或毒性较大的药物剂量递增幅度应小。3.4 最大耐受剂量(MTD)试验设计I期临床人体耐受性试验的目标是确定人体的最大耐受剂量。在给定起始剂量、最大剂量和递增剂量的前提下,我们通过设计试验方案来确定人体的最大耐受剂量。确定最大耐受剂量的方法一般有两大类：基于规则的试验设计(RU1e-BaSedA:基于规则的试验设计(RU1e-BasedDesigns)关键点：未预先估计剂量-毒性曲线；剂量递增基于当前剂量水平的毒性结果；包括传统的33、加速滴定、PGDE试验等。试蛇设计方法描述特点3+3膜从初始剂量开始，每个剂量水平有3个受试者；如果未出现

13、D1T,按照既定的剂量递增方案，继续下一剂量水平试验；若出现1例D1T,在该剂量水平上增加3名受试者，当未再出现新的D1T.贝睡续下一剂量水平试验；如果出现2例D1T1该剂量水平的前一个剂量水平定义为MTD;MTD定义为当一剂量水平下，6名受试者出现2例D1T较多受试者暴露在较低剂量水平，试验周期长，浪费临床资源；推荐的RP2D(RecommendedPhaseDOSe)较其他设计剂量较低，可能导致口期临床试验失败.力睡滴定试验(Acce1eratedtitration)加速滴定试验分为两阶段：加速阶段、标准3+3阶段(40%剂量递增);加速阶段共有三种设计：设计1：加速阶段剂量递增为40%,

14、每个剂量水平有1例受试者；如果在第一疗程中出现1例D1T或者2例2级毒性，则终止加速阶段剂量递增，开始3+3剂量设计2:加速阶段剂量递增为80%,其余同设计1；设计3:如果在田可疗程中出现1例D1T或者2例2级毒性，则终止加速阶段剂地递增,其余同设计2加速阶段，每个剂量组只有1例受试者，减少了低剂量下受试者数量，提高试验效率.但同一病人内剂量递增的缺点是会潼盖药物治疗的累积效应,长期毒性作用和延迟的毒性作用也会难以区分.PGDE(pharmaco1ogica11yguideddoseesca1ation)PGDE设计有两个阶段：临床前药动学数据预先设定一个要求达到的目标血药浓度；根据实时得到的

15、每个病人的药动学数据确定随后的剂量水平.只要病人的血药浓度没有达到设定的水平，则以每个剂量组1例病人，进行100%剂量递增.当达到目标血药浓度或发生D1T时，则转变成以较小递增幅度递增的传统3+3设计(递增幅度通常是40%).获取实时的药动学数据比较困难，且受试者在药物代谢方面存在的个体差异可能会妨碍剂量递增进程，故PGDE法在I海床实践中应用较少B:基于模型的设计(MOde1-BasedDesign)关键点：先于受试者入组前建立剂量-毒性曲线模型；试验过程中，利用受试者毒理数据实时修正剂量-毒性曲线；要求良好的生物统计学支持建立和修正剂量-毒性曲线；基于模型设计包括：CRMxModifiedCRM、EWOCxTITE-CRMxmTPIxMixed-effectPOMsFraCtiOna