（优质）克唑替尼胶囊Crizotinib-详细说明书与重点.docx

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1、克理替尼胶囊Crizotinib英文名称:CrizotinibCapsu1es【成分】本品主要成份为克嘤替尼，其化学名称为：（R）31-（2,6-二氯3氟-苯）-乙氧基-5-（1-哌陡-4墀基-1氢-毗嘎-4-煌基）-口密咤-2-前满，化学结构式：辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、竣甲基淀粉钠、硬脂酸镁。【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。【适应症】克嗖替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（A1K）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSC1C）患者的治疗。克嗖替尼胶囊可用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSC1C）患者的治疗。【规格】250mg;（2）200mg【用法用量

2、】患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的A1K阳性或ROS1阳性评估结果。推荐剂量：克嗖替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害（肌酊清除率C1cr30m1分钟）患者，克嗖替尼胶囊的推荐剂量为25Omg口服，每日一次。胶囊应整粒吞服。克嘎替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克嘤替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物。剂量调整：果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NC1

3、CTCAE,第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：第一次减少剂量：口服，200mg,每日两次第二次减少剂量：口服,250mg,每日一次如果每日一次口服250mg克嘤替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服剂量减少指南参见表1和表2。表1.克理替尼胶囊剂量调整血液学毒性*淋巴细胞减少除外（除非伴随临床事件，例如，机会性感染）。表2.克理替尼胶囊剂量调整非血液学毒性标准克隆普尼胶囊剂量内氨酸双基转移酣（A1T）或天门冬氮酸氨基转移值（AST）升高大于正常值上限（U1N）5倍并伴仃总胆红素小于或等于正常值上限1.5倍暂停给药直至恢更至基线水平或者小于或等于

4、正常值上限3倍，继续减少剂量给药A1T或AST升高大于正常升上限3倍.同时总胆红素升高大于正常值上限1.5倍（未出现胆汁淤积或溶血）永久停用本药任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎永久停用本药至少2个单独的ECGI.QTcXT500ms暂停给药点至基线水平或QTC小481ms,继续减少剂量给药应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3或4级异常或发热或感染时，应增加监测频度。肝损害患者：克嘎替尼主要在肝脏代谢。肝损害患者应谨慎使用克嘤替尼进行治疗（见表2和【注意事项】、【不良反应】、【药代动力学】I根据NCI的分类，对于轻度肝损害患者（ASTU1N且总胆红素

5、U1N,或AST为任何值且总胆红素U1N但1.5倍U1N）,无需调整克嘤替尼起始剂量。对于中度肝损害患者（AST为任何值，总胆红素1.5倍U1N且3倍U1N）,推荐的克嘤替尼起始剂量为200mg每天两次。对于重度肝损害患者（AST为任何值，总胆红素3倍U1N）,推荐的克嗖替尼起始剂量为250mg每天一次（见【药代动力学】I尚未在肝损害患者中研究如何根据Chi1d-Pugh分类调整克嘎替尼剂量。肾损害患者：根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酊清除率C1cr为60至89m1/分钟）和中度（C1cr为30至59m1分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤（C1cr小于30m1

6、/分钟）患者中，克嘎替尼的暴露量增加，推荐克理替尼起始剂量为250mg,口服，每日一次。（见【药代动力学】项下“特殊人群）【不良反应】以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述：肝毒性见注意事项。 间质性B市病/非感染性肺炎见注意事项QT间期延长见注意事项 心动过缓见注意事项 严重视力丧失见注意事项在研究A8081014（包括从对照组转为治疗组的另外的109例患者、研究A8081007xROS1阳性转移性非小细胞肺癌研究（n=50研究A8081005（一项A1K阳性非小细胞肺癌单臂试验,n=1063）以及剂量探索研究的一个额外A1K阳性非小细胞肺癌扩展组（n=154）中，1719例患者每天

7、接受两次250mg克嘎替尼，而注意事项”部分的数据便反映了克嘎替尼在这些患者中的使用经验见注意事项。下述数据主要基于2项开放、随机、阳性药物对照试验（研究A8081007和A8081014）中的343例A1K阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者接受的克唾替尼剂量为250mg,每日两次。在一项单臂研究A8081001中也对50例ROS1阳性转移性非小细胞癌患者使用克嘤替尼的安全性进行了评估。在研究A8081005xA8081007和A8081014中包括了252例中国患者。由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能

8、与临床实践中的情况有所不同。克理替尼胶囊最常见的不良反应（25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。此外,与导致中断给药有关的最常见的不良反血3%,全因果关系频率为中性粒细胞减少症11%转重酶升高（7%呕吐（5%）和恶心（4%1与导致减少剂量有关的最常见的不良反应（3%,全因果关系频率）为转氨酶升高（4%中性粒细胞减少症（3%I在302名（18%）患者中，与永久中断给药有关的全因果关系最常见不良反应（1%）为间质性肺疾病（1%）和转氨酶升高Q%）（N=1722,1719+3名入组到研究A8081001中A1K阴性组的ROS1阳性

9、非小细胞肺癌患者）。另外，还报告了克嘤替尼临床研究（N=1722）中的不良反应：贫血a（15%）（非常常见1/10）;血肌Sf升高b（8%）,血碱性磷酸酶升高（7%食管炎C（2%）、血睾酮下降d（2%）和心力衰竭e（1%）（常见：1/100至1/10）;胃肠道穿孔急性肾功能衰竭（1%）和肾功能衰竭（1%）（不常见:1/1000至1/1001【禁忌】禁用于对克嘎替尼或本品中任一成分（见【成分】-辅料名称）过敏的患者。禁用于严重肝损害患者（见【注意事项】【注意事项】A1K阳性和ROS1阳性情况的评估：对患者是否为A1K阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。肝毒

10、性：在临床试验中，接受克嘤替尼胶囊治疗的1719例患者中有2例（0.1%）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。10例接受克理替尼胶囊治疗的患者（1%）出现了A1T或AST升高大于或等于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于或等于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。分别有187名（11%）和95名（5.7%）患者的A1T和AST升高大于正常值上限5倍。17例患者（1.0%）因转氨酶升高而需要永久停药。转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。肝功能检查包括A1T、AST和总胆红素,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸

11、酶或总胆红素升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。（见【用法用量】和【不良反应】）间质性肺病（非感染的市炎）：接受克理替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病（I1D）/非感染性肺炎。在临床试验中（n=1719）,50例（2.9%）接受克嘤替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的I1D,18例（1.0%）患者出现了3级或4级I1Dx8例（0.5%）患者出现了致命性间质性肺病。根据独立审查委员会（IRC）对A1K阳性非小细胞肺癌患者（N=1669的评估20例（1.2%）患者出现I1D/肺炎,包括10例（1%）出现致命性结果的患者。这些事件通常发生在开始接受克嘎替

12、尼胶囊治疗后的最初3个月内。另外，如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射怅市炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征ARDS、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质ItM市病/肺炎。应排除其他潜在原因引起的I1D/非感染，囹市炎。一旦患者出现治疗相关的I1D/非感染性M炎，应永久停止克嘤替尼的治疗（见【用法用量】及【不良反应】入QT间期延长：接受克嘤替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc间

13、期延长（见【用法用量】和【药代动力学】），可导致室性心动过速（如：尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。在临床试验中，通过对心电图自动记录的评估发现，1616例患者中有34例（2.1%）QTCF500ms（采用Fridericia法校正QT）,1582例患者中有79例（5.0%）QTcF相比基线的增加60mso先天性长QT综合征患者应避免服用克理替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测ECG和电解质（如：血钙、镁、钾

14、），并建议定期监测ECG和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。QTc大于500ms或与基线相比的变化大于或等于60ms并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克嘎替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2个单独的ECG上QTc大于500ms的患者应暂停使用克理替尼胶囊,直到恢复至QTC小于或等于480ms,然后继续按表2中描述的减少剂量（参见【用法用量】和【药代动力学】）。心动过缓：接受克嗖替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓（如：晕厥、眩晕、低血压工在不同的临床试验里接受克嘎替尼治疗的1719例患者中有219

15、名（12.7%）,出现心动过缓。2.4%接受克嘤替尼胶囊治疗的患者出现了3级晕厥，而接受化疗的患者为0.6%。另外也报告了，直到开始治疗后数周,克嘤替尼才对心率下降产生全面影响。尽可能避免克嘤替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢毗碇类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。应定期监测心率和血压。如果出现不会危及生命的症状性心动过缓，暂停使用克嗖替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上，重新评估合并用药，并调整克嘤替尼胶囊的剂量。如果克嘤替尼胶囊引起危及生命的心动过缓，应永久停用本药；如果与已知可引起心动过缓或低血压的合并用药有关，应暂停使用克理替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上，如果可以停用或调整合并用药的剂量，则可在频繁监测下继续使用克嘤替尼胶囊250mg,每日一次（见【用法用量】和【不良反应】）。严重视力丧失：在所有临床试验中,4级视野缺损伴视力丧失的发生率为0.2%（4/1719）。根据报告，视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因。新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力小于20/200）的患者应停用克嘤替尼。对新发严重视力丧失进行眼科评估，包括最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描（OCT）和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力丧失患者继续使用克嘤替尼