2023特应性皮炎样皮肤表现的原发性免疫缺陷性疾病治疗进展.docx

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1、2023特应性皮炎样皮肤表现的原发性免疫缺陷性疾病治疗进展摘要原发性免疫缺陷病(PID)是一组复杂的遗传性疾病，其特征为免疫系统功能缺陷。PID临床表现多样，如反复严重感染、自身免疫、自身炎症、肿瘤及特应性疾病等。特应性皮炎(AD)样表现是其常见的特征性皮肤损害之一。该文通过对AD皮肤表现PID发病机制和临床特征进行阐述，详细综述此类疾病治疗进展，旨在为此类疾病的治疗提供新的思路和选择。特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)是临床常见炎症性皮肤疾病，全球超过20%的儿童和2%10%的成人患有AD1z且发病率还在逐渐升高，但在临床中常见的AD样皮肤表现还带有一定迷惑性,很多原发性免

2、疫缺陷性疾病(primaryimmunodeficiencydiseases,PID)z往往也可以出现AD样的皮肤表现，这也提示AD与免疫异常相关。因为AD在临床的高发病率，这一共性的临床表现给临床工作带来了难度和挑战,容易出现漏诊和误诊，但从另一个角度看，也正是这一特点给PID的诊断带来了更多线索，因为这类疾病的皮肤表现往往要出现得早些，只要有这方面的思考，结合其他的症状，临床诊断并不是想象中的那么困难。PID是一组先天性免疫缺陷性疾病，已报道超过350种基因缺陷可导致免疫功能异常2,其中，13%22%患者会出现AD样皮肤表现3,本文就具有AD皮肤表现的多种PID的诊疗进展进行综述,希望对临

3、床有所帮助。1具有AD皮肤表现的PID的临床特点及发病机制1.1 高IgE综合征（hyper-IgEsyndromes）高IgE综合征是一类血清IgE浓度明显升高的PID,临床表现具有多样性,可以出现AD的表现，皮肤和肺部的反复感染，还可以出现结缔组织及骨骼异常，年发病率约为0.1/10万4,分为常染色体显性遗传（AD-HIES,OMIM147060）和常染色体隐性遗传（AR-HIES,OMIM243700AD-HIES主要是STAT3基因的显性负突变引起STAT3活性被抑制，造成CD4+T细胞向辅助T淋巴细胞（Th）17细胞分化障碍，引起白介素（I1）-17/I1-22分泌减少，从而引起相应

4、的临床症状5,同时还会弓|起CD8+记忆性T细胞的分化障碍6o这类患者往往在新生儿第1周就可以出现头面部丘疹脓疱的表现，1年内逐渐发展出AD的表现,这一特点与皮肤金黄色葡萄球菌的定植和感染密切相关。Th17细胞参与了皮肤的抗菌活性，这类患者Th17细胞受损，因此容易出现皮肤感染，最常见的是冷脓肿，这是因为80%的AD-HIES患者会出现中性粒细胞趋化障碍，其他系统常见症状包括肺炎（和预后密切相关，平均发病年龄105月龄）、嗜酸性粒细胞增多（93%X特殊面容（面部不对称、大鼻头、下须突出、高拱腭乳牙滞留、脊柱侧弯（75%血管异常（腔隙性梗死、冠状动脉瘤、冠状动脉扩张和心梗发生率增高）7oAR-H

5、IES主要是D0CK8基因突变引起的，DOCK8是一种鸟瞟吟核苗酸交换因子，可调节细胞迁移、黏附和生长，在固有免疫应答和适应性免疫应答中均发挥着重要的作用，因此这一蛋白功能受损，会引起细胞和体液免疫异常，T细胞和浆细胞样树突状细胞的减少造成的细胞免疫功能障碍会更容易出现病毒感染，受损的NKT细胞易导致病毒感染和淋巴瘤的出现8o这类患者也会出现和AD-HIES患者类似的嗜酸性粒细胞增多、AD样表现91肺部和皮肤反复感染，但在婴儿期往往没有脓疱的表现，另外这类患者更容易出现多种食物过敏或哮喘，与I1-4增高有关。和AD-HIES患者另一不同表现是这类患者更容易出现病毒感染,包括单纯疱疹病毒(HSV

6、)、水痘-带状疱疹病毒、传染性软疣病毒和人乳头瘤病毒(HPV),但较少出现黏膜和皮肤的念珠菌感染10o1.2 Wiskott-A1drich综合征(WAS)WAS综合征是一类X连锁原发性免疫缺陷性疾病11主要是由于编码WAS蛋白的基因发生突变引起,这一蛋白是造血细胞中肌动蛋白刺激细胞骨架重塑的关键调节因子。因此突变会引起血小板减少、ADx反复发作的感染、淋巴瘤和自身免疫等异常的临床表现。WAS综合征在男婴中的发病率为(0.10.4)/10万12,会影响患儿寿命。由于这类患儿出现了多种免疫细胞的分化障碍，包括T细胞、B细胞、NK细胞、iNKT细胞和树突状细胞，这些细胞功能障碍会造成体液和细胞免疫

7、功能受损。这类患儿由于血小板减少，容易出现出血症状，另一个最常见临床表现就是AD,见于80%的患者，这类患儿的AD表现往往严重而且顽固，治疗抵抗13o严重的患儿更容易出现自身免疫性症状，包括溶血性贫血（36%X血管炎（29%关节炎（29%）和中性粒细胞减少症（25%）14o肿瘤也是这类患儿匕戢常见的死亡原因，在婴J阊即可出现，随着患儿年龄增加，肿瘤发生率越来越高，主要是淋巴网状恶性肿瘤，特别是EB病毒阳性的B细胞淋巴瘤。1.3 免疫失调多内分泌病肠病（immunodysre-gu1ationPo1yendocrinopathyenteropathy）X连琐综合征（IPEX）IPEX是一种X连锁

8、隐性的免疫缺陷性遗传病，发病率为0.1/10万15,通常由F0XP3基因突变引起，F0XP3蛋白是CD4+调节性T细胞重要的功能蛋白，这一蛋白功能异常会引起调节性T细胞功能障碍，从而导致免疫紊乱16o因此，IPEX主要症状包括严重的皮炎、胰岛素依赖型糖尿病等自身免疫性疾病以及顽固的腹泻。其中最主要的皮肤症状就是AD的表现，也可以出现红皮病、尊麻疹、银屑病样皮炎、结节性类天疱疮、唇炎、甲营养不良和弥漫性斑秃，IgE和嗜酸性粒细胞可以明显增高，还容易出现食物过敏17o这类患者因皮肤屏障和肠上皮受损容易继发感染，同时免疫抑制治疗也会加重感染，因此超过50%的患者都会出现败血症、脑膜炎、肺炎和骨髓炎等

9、感染表现18o1.4 Omenn综合征Omenn综合征属于常染色体隐性遗传的严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiencydisease,SCID）之一，通常出生后8周内发病，已证实是一些SCID基因亚效突变引起,最常见者为RAG1或RAG2基因，这种突变使得蛋白的功能部分被抑制，但仍可以产生少量的T细胞克隆，其经典临床表现包括剥脱性红皮病与弥漫性脱发、淋巴结病、脾大、反复发作的严重机会性感染、嗜酸性粒细胞增多症和新生儿早期发育不良等，虽然最常见的起始皮肤表现是红皮病，但也可以出现婴幼儿AD样的皮肤表现19o1.5 DiGeorge综合征（DGS）DiGeor

10、ge综合征是以咽囊系统发育缺陷相关的体征和症状为特征的疾病，由22q11.2染色体缺失引起。大多数DGS患者的T细胞生成部分障碍，但体液免疫正常。可以出现胸腺发育不良、心脏异常、低钙血症及甲状旁腺发育不良，其他特征包括腭、肾、眼、胃肠异常、骨骼缺陷、精神疾病和发育迟缓等。在22q11.2缺失的患者中,只有不到1%的患者因胸腺完全失能而出现完全性DGS，出现与T-BNK+SCID类似的T细胞数量明显下降。其中，只有一小部分完全性DGS患者出现非典型完全性DGS,其寡克隆T细胞扩增导致类似于Omenn综合征的炎症表现,可出现AD的皮肤表现，可为弥漫性和红皮病样2001.6 Netherton综合征

11、（NS）NS是一种常染色体隐性遗传的免疫缺陷性疾病，发病率约为0.5/10万，约占新生儿红皮病的20%,特征性表现为先天性鱼鳞样红皮病、毛干异常和特应性过敏，也可以出现类似AD的症状、严重的瘙痒、上呼吸道感染及多种食物过敏。这一疾病是SP1NK5基因突变引起的，此基因编码的1EKTI蛋白是一种丝氨酸蛋白酶抑制齐I1表达于表皮颗粒层的细胞表面，通过PH依赖的方式来抑制K1K的功能,随着从颗粒层到角质层的PH值的逐渐降低，1EKTI与靶蛋白解离，从而调整表皮的正常分化，1EKTI的失能突变会引起K1K蛋白的过度活化，引起了过早的脱屑及皮肤屏障的受损，从而导致这类患儿容易出现泛发性剥脱性红皮病的表现

12、，甚至新生儿患者出现火胶棉膜的表现。同时，K1K活性的增高会加强Th2型免疫反应，所以可以出现AD样表现,还可以出现一些严重并发症，比如高渗性脱水、多系统的反复感染、发育迟缓或者身材矮小等2101.7 严重皮炎-多重过敏和代谢浪费综合征(severedermatitis-mu1tip1ea11ergiesandmetabo1icwasting,SAM)SAM是2013年才被报道的一种罕见的遗传性疾病,主要致病突变是DSG1和DSP22,临床表现可有较大异质性，包括严重的红皮病，发育不良，特应性表现(AD、食物过敏、IgE升高)，反复感染，少毛症、掌跖角化病、牙釉质缺陷，甲骨营养不良以及泛发的脓

13、疱230这种异质性提示这一疾病的发病与环境、基因修饰调控因素等均有关。1.8 AiCardi-goutieres综合值AGS)AGS又称为假弓形虫病综合征，是一种罕见的遗传性疾病,致病基因包括TREX1、RNASEH2A.RNASEH2B.RNASEH2CxSAMHD1、ADAR1、IFIH1,这些基因突变会引起抗病毒的I型干扰素的增加，会出现白页内异常钙质蓄积，从而引起异常的免疫炎症反应，产生临床症状，因此这一疾病主要影响脑、免疫系统和皮肤，分为早发型和迟发型，均在婴儿期发病，前者症状更重，可出现紧张不安、进食能力差、神经和肝脏异常、小头畸形、癫痫和冻疮样或AD样皮疹，后者症状一般较轻，但也

14、很持久，可以出现肌肉无力或痉挛、易怒或哭泣、间歇性不明原因的发热、发育迟缓、癫痫发作和冻疮样皮疹24o1.9 Card11基因突变表现为AD的免疫缺陷Card11基因编码的蛋白属于膜相关鸟甘酸激酶家族，是一类在质膜特定区域组装多蛋白复合物的分子支架蛋白，参与了淋巴细胞中抗原激活核因子B(NF-KB)的途径，这一基因突变会导致严重的T细胞和B细胞的失能，这一基因的显性负突变在引起患者免疫缺陷的同时可出现特应性表现，包括食物过敏、过敏性鼻炎、AD、嗜酸性食管炎等症状，可占该类患者的89%,其他症状还包括反复肺部感染、皮肤病毒感染、中性粒细胞减少、低度蛋白血症和淋巴瘤等25o以上类型汇总，见表1。表

15、1JuTAD皮肤表现的P1D的临床特点及致病应因&现及IgE升高的单珏因粽合征除AD&现外的临床表现实验室检件致病趋因肩1比环合征脓肿.肺炎AD-HIES肺膨出.THE网弯.关节活动过度、乳牙潴招,陵缝H闭Th17减少、记忆性B细胞减少.减知的疫苗反应STAT3.GPI30.HF341.I16RAR-HIES病行感染.中枢神经血管炎,食物过M1怨性肿病易感性淋巴细胞减少、1加降低,记忆性B细胞减少、减弱的校帮反应DOCK8.ARPCib.CARD1IWAS次小板减少赤、紫极、愚性淋巴痛易感性南小板就少春、记忆性B细胞质少、液弱的较苛反应WASP.HEM1()Mrm综合征病毒性或n曲性肺炎、慢性

16、腹污.发行T掴胞数少,可傕出现单克隆件犷RGI.R.AG2.ARTEMIS.不R增.减弱的穴而反应DNHgascIV作典縻完全件DGS胸睬发育不全.心脏病、低的血症、腭裂TfWIfetk情减少,可旋出现单克隆性扩增、减弱的疫苗反应22q11-Me1ion.TBXIIPEX肠病伴产敢难治件热泻.内分泌病伴H期腰岛素依赖型糖尿病缺乏TE?细胞、耻清IgA水平增高F()XP3NethertOn综合征竹节发.线状迂问状他弊病,特应性体质记忆性B细胞减少,减弱的疫苗反应SP1NKSSAM嫁令征他鲫病、产而掌跖角化病.F足黄色角化性斑块.多种食物过敏.代谢家乱DSGI.DSP2具有AD皮肤表现的PID治疗进