医学遗传与胚胎发育：第八组：腓骨肌萎缩症1A型.docx

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1、腓骨肌萎缩症IA型（PMP22突变或重复） 常染色体显性 原理 遗传异质性 基因剂量DNA重复序列之间重组主要的表型特征发病年龄：儿童期到成年期 进行性远端无力 远端肌肉消瘦 反射减弱历史及病理表现在过去的那些年里，一个18岁名叫J.T的女子发现，她的体力、耐力和跑步、走路的 力气都在持续下降。主诉：由于寒冷导致腿经常痉挛，近来难以跨过物体和爬楼梯。她没有 病史或者以前得过相关炎症，比如，肌痛、发烧或盗汗。她的其他家庭成员也没有相似的问 题或神经肌肉性失常。检查显示，J.T很瘦、小腿萎缩、踝关节屈伸轻度无力、膝盖反射消 失、膝盖骨反射下降，当她走路时脚下垂，腓侧神经肥大。她踮脚走路有困难，也不

2、能用脚 后跟走路。她其他方面检查结果正常。作为她的诊断的一部分，神经科医生做了几项测试， 其中包括神经传导速度检测（NCVs）, J.T.的NCVS检测结果是不正常的。她的NVCS中位 数为25ms（正常值43msec）.之后进行的神经活组织切片结果显示，环形髓鞘脱失现象、 髓鞘肥大（神经纤维被过多的施万细胞包裹）并且没有炎症迹象。神经科医生解释说，这些 结果都有力指出这可能是诸如CMTl的脱髓鞘性神经病变。CMTl又被称为1型遗传性运 动感觉神经病。这名神经科医生认为CMTl最有可能的病因是外周髓鞘蛋白基因22（PMP22） 的复制，因此他下医嘱要求对这一复制进行检测，而检测结果证实J.T得

3、CMTl的原因正是 PMP22等位基因的复制。背景病因及发病率腓骨肌萎缩症是一类具有遗传异质性的遗传性神经病，主要表现为慢性运动感觉多发性 神经病变。可以根据遗传模式，神经病理变化，临床表现的不同，将CMT进行分类。按照 定义，CMTI是常染色体显性脱髓鞘神经病；它的发病率约为100,000个人中有15个人得 病，并具有遗传异质性。CMTlA,占CMTl的70%-80%,由在17号染色体的PMP22基因 重复使得PMP22基因剂量的增加导致。从头复制导致了 20%-30%的CMTlA发病，这其中， 超过90%的病例在男性减数分裂中产生。发病机理PMP22是一种整合膜蛋白。在外周神经系统中，PM

4、P22仅存在于致密髓鞘中，它的功 能尚未被完全发掘出来，但已有证据显示它在维持髓鞘的致密性中起重要作用。含有PMP22基因的显性负突变和PMP22剂量的提高造成了周围神经脱髓鞘性神经病。 PMP22剂量的提高主要是由17号染色体上的pll.2段序列的连续重复引起的,这段长1.5Mb 的区域是由大约98%相同的重复DNA序列作为侧翼序列的。这些侧翼序列的重复元件在减 数分裂时会引发染色体的不对称交叉，并形成一条有这1. 5Mb重复区域基因序列的染色单体 和另一条交叉时中间缺失了一段的染色单体（这样的缺失会造成遗传性压迫易感性神经病， HNPP） 一个经遗传获得了被复制过的染色单体的病人会有三份正

5、常PMP22基因，因此会过 度表达PMP22 （详见第六章）。PMP22的过表达或者显性负形式的表达会导致失去构成并维持紧密结合的髓鞘的功 能。受严重影响的婴儿的神经活检标本显示出髓鞘的弥漫性缺乏，而受轻度影响的病人的神 经活检标本则显示出节段性脱髓鞘和髓鞘的过度增大。这种由PMP22过表达引起病理过程 的机制人们尚不清楚。在CMTl病人中观察到的肌无力和肌肉萎缩是由肌肉去神经支配引发的，而肌肉神经 去支配只有轴突变性导致的。对病人的纵向研究显示：与病症发展相关的神经纤维密度随着 年龄的发展而减少。另外，小鼠动物模型的迹象显示髓鞘对维护轴突细胞骨架十分必要。脱 髓鞘改变轴突细胞骨架并致使轴突进

6、退化的机制还没有被彻底阐明。表现性及发病过程进行性神经性腓骨肌萎缩症（CMTlA）表现率为100%,尽管是它一种严重的疾病， CMTl的开始发病的时间和病程进展在家族内和家族间都有明显的不同。许多患者因为症状 没有被注意到，抑或是他们的症状很容易就可以被适应，并未就医。而另一方面，一些病人 的病情很严重，在婴儿时期或是儿童时期就会显示出来。CMTlA的症状通常在20岁前表现出来，30岁后再发病的很少见。在典型病例中，症 状起初是隐伏的，发病时进程缓慢，表现为远端腿肌无力且萎缩，伴有感觉障碍（如图C-6）。 腿脚的无力会导致不正常的步态，脚的下垂，最终导致脚的畸形（高弓足和锤状趾）以及身体 的不

7、平衡。此疾病很少导致病人失去步行的能力。手内部肌的无力通常在病程后期出现，并 且在严重的情况下，会引起爪形手畸形，这是由于屈肌和伸肌的力量不平衡导致的。其他相 关发现包括减少或无反射作用，上肢运动失调和战栗，脊柱侧凸和明显的肥大浅层神经。有 时，也会涉及膈神经和自主神经。在电生理学的研究中，CMTlA的特征是由于脱髓鞘作用而统一减缓所有神经和神经节 的神经电导速率。神经电导速率的完全减少通常出现在2到5岁，尽管临床上的明显症状也 许许多年都没有表现出来。图:由于PMP22的重更使得老人的腿部末端肌肉萎缩（鸣谢J .R .Lski, Department of Molecular and Hum

8、an Genetics, Baylor College of Medicine, Houston 以及 C. Garcia, Department of Neurology, Tulane University, New Orleans）诊疗尽管对CMTI（I型腓骨肌萎缩症）基于其临床上、电生理学和病理学的特征的诊断可 能被质疑，但确切的诊断常要依赖于基因突变的检测。炎症性的周围神经病变往往很难和 CMTl及HNPP （遗传性压迫易感神经病）区分开来。在先进的分子检测技术出现之前，对 许多有遗传性神经病的患者都是采用免疫抑制剂治疗，除了对神经病状况无改善还会引起免 疫相关疾病的产生。由于目前还

9、没有针对CMTl的有效疗法，对该病的治疗主要聚焦在症状治疗。根据病 情的发展，治疗通常遵循三个阶段：加强伸展锻炼来维持步态和功能；使用矫形器或者特殊 的可调夹板；以及矫形手术。进一步的恶化可能需要使用非固定性的支持装置，比如手杖、 步行器。或者，在少数情况下，严重的患者要用轮椅。此外，所有的患者都应被建议避免接 触常害神经的药物和化学药品。遗传风险因为PMP22复制和大多数的PMP22点突变是常染色体显性，而且是完全渗透的，所以 一个孩子其父母有一人患病则有50%的概率患CMITIAo但是由于PMP22复制和变异的表 现变异性使得疾病严重程度的预测变得不可能。小组讨论问题1 .在人类染色体组中，染色体的缺失和突变往往由重狂序列之间的重组引起。说出三种据推 测是由重复序列之间的重组导致的缺失从而引起的疾病。以上哪一个缺失是与相互重叠有 关？在重组的机制上，相互重叠的鉴定意味着什么？这种重复的缺失又意味着什么？2 .一般来说，基因重复比基因缺失更不容易导致严重疾病。但是，PMP22等位基因重复经常 比PMP22等位基因缺失更容易导致严重的疾病。讨论可能的原因。3 .说出另外两种因为基因剂量影响的疾病。