方剂配伍规律研究.docx

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1、项目名称：方剂配伍规律研究首席科学家：张伯礼天津中医学院起止年限：依托部门：国家中医药管理局一、研究内容本项目将中药领域科学前沿问题与核心技术创建相结合，在中医药理论的指导下，运用复杂性科学研究方法，研究中药体内过程及作用模式，改变传统的以经验为主的中药研发模式，创新研究中药有效组分配伍优化设计方法学，构建创制现代中药的理论基础和技术支撑。1 .饮片配伍和组分配伍相关性研究。基于传统中药饮片药性与功效研究基础上，以活血化瘀中药研究为示范，探讨中药组分药性与饮片药性的关系，研究中药组分的药性表征方式，研究揭示组分配伍与饮片配伍的内在联系，探索构建组分配伍相关理论研究方法学。2 .中药组分配伍优化

2、设计方法基础研究。以复方丹参方及参麦方等复方中药为具体研究对象，以中药活性组分为先导，基于组效关系，建立中药组分配伍优化计算方法学，发展形成计算机辅助中药组分配伍优化设计方法学。3 .中药组分配伍体内过程研究。主要围绕中药组分配伍吸收规律、体内药动过程和药效相关性、中药组分体内过程分析方法等开展研究。4 .中药组分配伍作用模式的基础研究。主要包括中药组分配伍组效关系、时效关系研究，组分配伍与作用模式，组分配伍多靶效应的机制基础研究，同时进行相关方法研究。5 .冠心H号基因水平配伍规律研究。主要进行冠心H号不同配伍对基因与蛋白表达谱研究，辨明方剂药效物质与基因表达差异的相关性及其对基因表达、蛋白

3、调控的影响。构建基于基因和蛋白水平的方剂配伍的网络调节模式，基本阐明基于基因水平的冠心H号配伍规律。6.基于体内直接作用物质的类方配伍研究。评价茵陈蒿汤及其类方体内直接作用物质及质、量变化规律，即从体内直接作用物质运动（产生、代谢、量变）层面阐明方剂配伍的科学内涵。二、预期目标（一）总体目标：研究构建中药组分配伍的理论基础，发展形成以组效关系辨识为核心的技术体系，创立中药组分配伍优化设计理论及方法学,揭示中药组分配伍的生物效应及体内过程机理，为现代中药创制提供理论基础和技术方法学。以经典方剂为示范，以体内过程为重点，多层次揭示方剂配伍规律及科学内涵。（二）预期目标：（1）在理论创新及方法学研究

4、方面：提出中药组分配伍优化设计理念、发展形成以组分配伍创制现代中药的新模式，建立中药物质基础与药效相关性辨识方法学、中药作用模式和中药体内过程研究方法学。（2）在核心技术研发方面：创建计算机辅助中药组分配伍优化设计技术、中药有效组分制备技术、中药组分体内过程分析技术等系列化新技术。（3）运用基因组学、蛋白质组学技术，揭示冠心H号主要药效分子靶标，构建基于基因和蛋白水平的方剂配伍调节模式理论，建立方剂复杂组效关系与配伍规律的研究技术。（4）阐明茵陈蒿汤及相关类方的药效物质基础，揭示茵陈蒿汤及相关类方配伍的微观物质基础和机制。发现新的药效物质或新活性成分10个，创制以有效成分为原料的现代中药产品1

5、一3个。（3）在人才培养方面：培养一批高水平中药学科带头人，培养博士后、博士研究生70名。（4）在研究成果方面：发表研究论文152篇，其中被SCI、EI、ISTP三大检索系统收录论文62篇以上，申报发明专利14项。出版专著3部。三、研究方案（一）学术思路及子课题设置的思路瞄准现代中药研究领域学术制高点，依托已完成的973项目“方剂关科学问题研究”工作基础和优势，选择复方丹参方、参麦方等作为模型药物，以“组分配伍”为切入点，围绕中药有效组分配伍理论的构建，充分利用研究人员技术特长上的互补性，发挥多学科的交叉和合作，从方剂中药组分标准化、组分配伍的药物设计方法、中药组效关系、中药组分配伍作用模式、

6、中药组分配伍体内过程等方面进行系统研究，最终达到提炼“组分配伍创制中成药相关理论”的目标。该项目关联各课题的中心是“中药组分配伍”。其中，课题24主要从不同层次研究组分配伍设计方法、作用模式及体内过程，课题1则是在课题13研究基础上进行中药组分配伍与饮片配伍相关性研究。中药组分配伍的理论框架和技术体系（二）技术路线有效组分各有效组分分析检测复方丹参方等模型药（三）可行性分析1 .较好的前期工作基础近5年973项目方剂关键科学问题研究积累了丰富的经验，为此项研究奠定了较好的前期工作基础，研究思路成熟，可望取得重大突破。2 .基本解决了关键方法与技术多学科先进方法与技术的发展及向中医药学领域的渗透

7、，为进行学科交叉、综合性的中药组分配伍关键问题的研究奠定了基础。已基本解决完成项目需要的关键方法与技术。3 .技术路线的可操作性强以经过长期医疗实践证实疗效可靠的方剂为示范性研究对象，技术路线的可操作性强，可进行系统的开展中药组分配伍、作用环节关联的研究。4 .跨部门、跨行业的多学科队伍研究队伍由跨部门、跨行业的我国著名科研院所和高校的多学科专家组成。这支队伍中有高水平年富力强的著名科学家和优秀的中青年学术带头人，是一支学术思想开阔、学科结构合理、团结合作的攻关队伍。5 .具备良好研究条件和基本仪器设备项目参加单位中已建成或正在筹建的有若干国家、部委重点实验室，已具备开展系统研究的良好研究条件

8、和仪器设备。（四）主要特色和创新点本课题的研究特色是在中医药理论指导下，采用现代分析化学、系统生物学、药理学、药物信息学、计算数学及非线性科学等多学科交叉综合手段，分别从不同层次、不同水平研究中药复杂组效关系；同时运用基因组学、蛋白质组学、细胞组学、代谢组学等组学技术以及药物信息处理技术，探索揭示中药组分配伍作用机制；融合计算机辅助建模、仿真及优化技术构建中药组方优化虚拟筛选技术,创建形成中药组分配伍优化设计理论。创新点包括：1 .在药效物质和作用机理、体内过程基本清楚的前提下，首次建立从有效方剂出发，以组分配伍研制现代中药的新模式。2 .融合血清化学与代谢组学研究思路，创新运用计算分析和药物

9、信息学技术，在整体、组织与细胞水平上研究中药有效组分的吸收与代谢过程，通过研究有效组分配伍、体液成分组成与药效活性三者间的关联模型，揭示体液内中药化学物质组成与药效相关性，揭示中药作用途径、靶点和作用模式。3.通过研究中药组分配伍效应的计算预测方法，发展中药组分配伍虚拟筛选方法，进而综合运用虚拟仿真技术和组合优化策略，创建中药组分配伍优化设计方法学。课题1组分配伍与饮片配伍的相关性研究传统的中药使用有其特有的理论。为继承和发展中药药性与配伍理论，有必要研究中药有效组分的药性表征，探索揭示组分配伍与饮片配伍的内在联系，本项研究主要包括以下内容。1、传统药性理论科学内涵及表征方式的研究：系统研究传

10、统中药药性理论的发展背景及演化过程，探讨揭示饮片功效与其药性关联的科学内涵，继承和发展饮片药性的表征方法及理论基础，为链接组分药性的研究提供方法学指导。2、中药组分药性理论基础研究：基于饮片功效与药性的相关性研究，及组分功效的实验和临床数据，以活血化瘀中药研究为示范，初步建立与饮片药性相关联的组分药性的表征方法及理论基础，构建中药组分药性数据库，为探索中药组分配伍理论奠定基础。3、中药组分配伍相关基础理论研究：在方剂配伍理论的指导下，及组分药性研究的基础上，以活血化瘀中药研究为示范，探索组分配伍的基本原则和配伍优化途径，初步构建中药组分配伍理论基础。预期目标1探讨建立传统药性规范化表达方式，继

11、承和发展饮片药性理论，建立中药功效与其药性特征数据库。2 .探讨建立组分药性的表征方法，探索揭示中药组分药性与饮片药性的关系，初步建立中药组分药性理论基础，并构建中药组分功效与其药性数据库。3 .初步构建组分配伍基础理论框架。4 .发表论文15篇,其中被三大检索(SC1EI、ISTP)系统收录论文5篇以上，申报专利1项。培养博士后、博士研究生8名。承担单位：北京中医药大学负责人：乔延江教授学术骨干：史新元副教授、张燕玲讲师。经费比例：11.8%课题2中药组分配伍优化设计方法基础研究以复方丹参方及参麦方等复方中药为具体研究对象，围绕中药有效组分配伍优化和揭示其组效关系等关键科学问题和核心技术环节

12、，沿用中药化学、药物分析学、药物信息学、计算科学和复杂性科学等多学科交叉综合研究途径，以中药活性组分为先导，基于组效关系，建立中药组分配伍优化计算方法学，发展形成计算机辅助中药组分配伍优化设计方法学。本课题将着重研究以下几方面内容：1 .研究标准化中药组分分离技术，建立全面分离、有序分离和重点分离相结合的中药化学组学研究方法，获取中药组分的多维化学特征信息，为辨析中药组效关系提供基础数据，并发展形成中药有效组分制备新技术。2 .针对中药化学组成与药效间相关关系的复杂性，研究发展中药复杂组效关系智能辨析方法，为解决中药组分配伍优化问题提供研究方法学，建立中药化学组分配伍与药效相关性辨识技术。3

13、.在获取中药组分化学信息数据和药效评价数据基础上，研究创建中药组分配伍活性的计算预测方法，发展形成中药组分配伍优化设计方法学，重点研究解决中药组分配伍优化技术构建问题。预期目标：1 .研究提出中药物质基础与药效相关性辨识方法学，发展形成中药有效组分制备、中药组效关系智能辨析等技术。2 .研究提出中药组分配伍优化设计理念，创建计算机辅助中药组分配伍优化设计技术方法学。3 .在国内外权威学术期刊上发表学术论文15篇以上，其中被SCI、EI、ISTP三大检索系统收录10篇以上；申报国家发明专利2项以上；培养博士及博士后6名。承担单位：浙江大学负责人：瞿海斌教授学术骨干：程翼宇教授、杨波副教授、沈朋副

14、教授、贺庆讲师、范骁辉讲师经费比例：17.6%课题3中药组分的体内变化过程及配伍影响研究本课题将以临床有效的复方丹参方和参麦方为研究选药，研究给药后它们所含的中药活性组分的体内变化过程和配伍关系，在以下四个方面开展工作，以期为现代中药组分配伍的优化设计和现代创新中药的研发提供科学依据。1 .中药组分吸收规律的研究。这部分研究工作的开展将借助体内和体外的实验手段，研究中药组分的口服生物利用度、不同中药组分的吸收特征、中药组分在消化道上皮细胞上的膜通透性等。2 .研究中药组分体内消除过程及代谢相关问题。研究涉及服药后中药组分在体内产生的主要代谢产物的检测和结构鉴定，以及中药组分主要代谢产物的动力学

15、特征研究等。3 .服药后中药组分在体内达到的浓度水平和药动学特征及其与药效的相关性研究。研究内容包括：分析在有效剂量单次给药后中药组分达到的血药浓度及其药动学特征、研究在连续给药情况下不同中药组分在体内浓度的变化情况（或维持的水平）及其相关机理等。4 .中药组分体内分析方法学研究。研究内容包括：发展适合中药多成分复杂样品分析技术，建立灵敏、特异、高通量分析生物样品中中药组分及其代谢物的先进方法。预期目标1 .揭示研究选药主要活性组分的体内变化过程特点及相关机制、观察和揭示组分配伍对其体内吸收和代谢的影响。2 .建立中药组分体内过程研究方法学，发展中药多成份复杂样品分析技术。3 .发表SC1收录

16、论文12篇，培养博士生6名。承担单位：上海药物研究所负责人：李川研究员学术骨干：左建平研究员、孙艳副研究员、杜飞助理研究员、徐方主管技师经费比例：11.8%课题4中药组分配伍作用模式的基础研究中药组分配伍后各组分间存在复杂非线性交互作用；组分的比例、成分发生变化，效应也随之发生变化；不同的组分作用途径、靶点、机制往往不同，其间关系呈现多样性；即使同一组分在疾病的不同阶段作用机制也不同。探索组效、时效关系，明确组分配伍作用模式及机制，为构建中药组分配伍的理论基础提供科学依据。本课题遵循系统生物学研究思路，以复方丹参方、参麦方有效组分为研究药物，在多个药理水平上研究组分配伍的作用模式，主要开展以下三方面