2023儿童造血干细胞移植后内皮损伤的研究进展.docx

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1、2023儿童造血干细胞移植后内皮损伤的研究进展摘要儿童造血细胞移植（HSCT）术后可能会导致内皮细胞持续活化，诱导促凝、促炎及促凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍及损伤，出现危及生命的并发症。有效管理内皮细胞活化、损伤和功能障碍对于改善HSCT后患者的预后很重要。现就HSCT术后静脉闭塞/窦阻塞综合征及移植相关血栓性微血管病的流行病学特征、发病机制及治疗的最新进展进行综述。关键词造血干细胞移植；内皮损伤；发病机制；儿童内皮是由单层扁平细胞组成的薄结构，覆盖血管和淋巴管的最内层，调节包括通透性、凝血和细胞运输在内的各种生理过程。它通过释放各种血管扩张和收缩因子一氧化氮（NO前列环素和内皮素,并通过直

2、接与血管平滑肌细胞相互作用来调节血管张力。此外，它还可促进白细胞的运输和对炎症的反应,在人体中发挥重要作用口o造血干细胞移植（HSCT）是一种潜在的治愈性治疗方法，适用于患有血液系统恶性肿瘤、红细胞疾病、骨髓衰竭、严重免疫缺陷及某些遗传代谢性疾病的患者20治疗相关的死亡率仍是HSCT的挑战。在HSCT治疗过程中，内皮细胞不断暴露于炎症介质及损伤性刺激，导致内皮细胞活化和功能障碍，表现为内皮损伤综合征。HSCT术后常见的短期并发症包括静脉闭塞/窦阻塞综合征（VOD/SOSX移植相关血栓性微血管病（TA-TMAX毛细血管渗漏综合征、植入综合征、特发性肺炎综合征、弥漫性肺泡出血及后部可逆性脑病等，上

3、述并发症严重威胁患者的生命3-4o及时诊断、早期治疗对预防多器官功能障碍及最终死亡有重要意义。现就儿童HSCT术后常见的内皮细胞损伤综合征:VOD/SOS和TA-TMA的机制及治疗进展进行综述。1、流行病学特征1.1 VOD/SOSVOD/SOS是一种由于大剂量化疗导致的肝损伤，以肝大、腹水、黄疸及肝小叶中心区弥漫性损害为特征50儿童SOSzVOD的发生率因研究类型、发表年份及使用的诊断标准而异，目前已报道的儿童发病率从10%至60%不等，总体发病率高于成人，这很可能是由于婴儿期和儿童期肝脏代谢功能发育不完善所导致6o荟萃分析显示，儿童异基因HSCT受者VOD/SOS的发生率高于自体移植受者7

4、-80此外,研究表明，VOD/SOS的发生率与预处理方案的强度和化疗药物的组成相关。清髓性预处理方案（MAC）与较高的VOD/SOS发生率相关,而减低剂量预处理方案（RIC）的VOD/SOS发生率为1.6%,显著低于MAC9o需要注意的是,儿童SOS/VOD的发病时间可能晚于21d,可能无高胆红素血症，而以难治性血小板减少及凝血功能异常为主要表现。因此欧洲骨髓移植协作组为儿童制定了单独的诊断标准，说明了儿童VOD/SOS存在潜在的、迟发性发病情况10o有研究表明儿童移植后直接归因于SOS/VOD的死亡率为15.5%601.2 TA-TMATA-TMA是HSCT中一种潜在的罕见的但严重危及生命的

5、并发症，通常发生在移植后3060doTA-TMA的特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及微血管血栓形成，并可进展为多器官衰竭，主要是肾衰竭11o由于尚无特定的诊断标准，许多研究中TA-TMA的发生率不尽相同。Jode1e等12估计TA-TMA在儿科和青少年患者中的发生率为39%,其中20%有临床意义，但这些患者多数接受了非恶性疾病的HSCT。TA-TMA的患儿常见于噬血细胞综合征、再生障碍性贫血、女性、非白人种族、存在补体蛋白的遗传变异，人类白细胞抗原不匹配及使用钙调神经磷酸酶抑制剂130Seaby和Gi1bert14发现TA-TMA常见于同种异体移植受者，而自体移植受者发病率低于1%。此外

6、，药物如钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司）和西罗莫司也被认为会增加内皮损伤的风险150TA-TMA与移植物抗宿主病（GVHD）高度相关并被认为先于GVHD发生，但也有学者认为TA-TMA是特殊类型的GVHD,两者之间的关系仍有待进一步研究。2、发病机制HSCT术后内皮损伤具有不同的临床表现，提示仍有潜在未确定的发病机制。HSCT过程中的内皮损伤由预处理（大剂量环磷酰胺、白消安、氟达拉滨等）、放疗、同种异体排异、植入、集落刺激因子和免疫抑制药引起。组织损伤和细菌内毒素（如脂多糖）造成的损伤相关分子模式可增加内皮细胞的激活。此外血液系统疾病，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病本身就可激活内皮细胞16o内

7、皮细胞持续暴露于细胞因子和破坏性物质，导致内皮细胞激活，最终导致内皮功能障碍312.1 细胞因子巨噬细胞和淋巴细胞产生的白细胞介素（I1）-I和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子在内皮激活中起关键作用。TNF-可诱导细胞因子（I1-6、I1-81单核细胞趋化蛋白-1、黏附分子（E-选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子）及抗原提呈蛋白（主要为组织相容性复合体）的表达，导致血管内皮细胞中转录因子核因子-1ppa型轻链增强子（NF-B）及激活蛋白-1活化170TNF-O还可产生活性氧（ROS增加烟酰胺腺瞟哈二核甘酸磷酸氧化酶、增加促凝血酶原激酶合成、减少血栓调节蛋白、诱导金属蛋白酶及增加血管生成素

8、（Ang）-218oAng-2是已知的免疫球蛋白环和上皮生长因子同源结构域酪氨酸激酶受体-2拮抗剂，它可竞争性地结合免疫球蛋白环和上皮生长因子同源结构域酪氨酸激酶受体-2并干扰激动型Ang-1的功能，破坏内皮的稳定性，增加通透性。Ang-2导致周细胞脱离，免疫细胞跨内皮细胞迁移，从而通过ROS进一步加剧损伤，并增强趋化因子介导的白细胞募集190Ang-2也可上调NF-B通路，促进白细胞紧密黏附和越过内皮屏障的转运。有研究表明，儿童HSCT术后血浆Ang-2水平升高与死亡率增加相关，并且是独立的预后危险因素20JO激活的内皮细胞也有能力分泌有助于炎症循环的细胞因子和趋化因子，这个过程将演变为慢性

9、炎症。肝窦内皮细胞由于炎症细胞因子和金属蛋白酶活性增加而进一步恶化，导致内皮细胞间隙。这些间隙允许细胞和细胞外碎片进入，导致内皮细胞脱落，产生肝窦狭窄和阻塞21o2.2 NONO是一种气态分子，通过抑制NF-KB通路来下调促炎细胞因子和趋化因子的表达，在维持正常的内皮功能和抑制炎症方面发挥重要作甩内皮细胞激活过程中，CD40的上调会增加ROS的产生，减少NO的供应，从而导致内皮细胞修复的延迟和抗氧化剂的产生减少，如谷胱甘肽22o另一方面，NO耗竭会降低血管的扩张性能,释放P-选择素、纤溶酶原激活物抑制物-1、vonWi11ebrand因子（VWFI活化的血小板通过P-选择素和P-选择素糖蛋白配

10、体-1的相互作用在单核细胞募集中发挥作用导致血小板聚集，VWF促进血小板聚集和血栓形成,而纤溶酶原激活物抑制物-1抑制纤维蛋白溶解，这些凝血状态共同导致静脉内的微血管凝块形成23o2.3 补体内皮损伤导致促炎细胞因子、促凝血因子和可溶性黏附分子的增加，从而促进内皮损伤，并启动和传播补体级联反应24o伴随补体激活而形成的微血管结构内皮损伤和富含血小板的微血栓是TA-TMA的主要病理条件。补体激活可能通过不同的途径发生，如经典途径、替代途径（AP）和凝集素途径。在TA-TMA的病理生理机制中,一个重要的缺失环节是内皮损伤和补体激活之间的关系。G1oude等25认为中性粒细胞被多种趋化因子吸引到炎症

11、和损伤部位，导致中性粒细胞被激活。中性粒细胞激活释放颗粒蛋白，如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、髓过氧化酶、乳铁蛋白、明胶酶和染色质，形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETS）的细胞外纤维。激活的中性粒细胞分泌的补体因子P沉积在NETS上，然后通过AP激活补体，导致膜攻击复合体（sC5b-9）的形成261E1hadad等27发现所有TA-TMA患者的甘露糖结合丝氨酸蛋白酶（MASP）-2水平均显著升高,提示补体的凝集素途径在不同类型的TA-TMA中被激活。约70%的TA-TMA患者在诊断时血浆末端补体膜攻击复合物sC5b-9水平升高，并与TA-TMA患儿的预后相关12o但最新研究发现，与没有TA

12、-TMA的HSCT患者相比，TA-TMA患者的补体组分裂解产物Ba水平出现更早，且升高更显著，但其他补体组分裂解产物C3a和C5a的水平并没有相对应的升高，作者认为TA-TMA的发病机制可能与AP早期激活过程中产生的C3as补体组分裂解产物和/或其他产物直接相关,而不是与C5a或sC5b-9直接相关28-29o有研究发现，人疱疹病毒（HHV）-6的细胞受体是CD46或膜辅助因子蛋白（MCP）,其是补体攻击自身细胞的调节因子；HHV-6可诱导MCP下调，并通过中性粒细胞胞外诱捕网促进补体信号传导，加速暴露内皮细胞的损害和补体攻击，促进TMA的发展30Jo此外，一项来自辛辛那提儿童医院的队列研究分

13、析了77例接受HSCT的J科患者移植前基因组DNA,其中34例出现TA-TMA,65%的TA-TMA患J跳佥测到基因变异，而没有TMA的患儿为9%。提示补体相关基因的遗传异常与TA-TMA之间存在关联31o2.4 CD40CD401CD40及其配体CD401对多种免疫反应至关重要,在炎症情况下，抗原呈递细胞和内皮细胞表达CD401oCD401-CD40相互作用可调节氧化应激、血栓形成及血管疾病。有研究发现，CD401多态性（rs3092936CC/CT基因型）与TAM发生的风险相关32o此外,在小鼠模型中加制CD401可有效减少致死性急性GVHD的发生330因此，抑制CD40-CD401共刺激

14、途径似乎是预防HSCT术后内皮损伤的一种方法。3、治疗3.1 他汀类药物尽管他汀类药物的适应证是高胆固醇血症,但它们也被认为可通过增加NO的生物利用度，促进内皮化、减少氧化应激和抑制炎症反应来改善内皮细胞功能340在小鼠模型中，他汀类药物不仅降低了急性和慢性GVHD的发生率和严重程度，而且通过促进Ar1g-I的产生和抑制Ang-2的释放显示了内皮保护作用,对终末器官损伤和与急性GVHD相关的症状均有好处35o在一项回顾性诊断TA-TMA的成人HSCT研究中，多变量分析显示，与未治疗的历史队列相比，使用普伐他汀和熊二醇与TA-TMA发生率降低相关(HR=0.23x95%CI0.11-0.49,P

15、0.001)360他汀类药物的耐受性相对较好,不良反应最小，但药物治疗窗较窄，这可能使其在儿童中的使用具有挑战性。此外，他汀类药物具有多种药物相互作用，这可能会使它们的使用较为复杂，需对这种药物的有效性和安全性进行更多研究。3.2 去纤甘去纤甘是来源于猪肠黏膜DNA的一种复杂单链寡核苗酸,是美国和欧洲唯一批准用于治疗HSCT术后VOD/SOS的药物，这种内皮细胞保护剂和稳定剂通过抗血栓形成、纤维蛋白溶解、抗炎、抗氧化及抗黏附活性来恢复血栓-纤溶平衡并保持内皮稳态还通过抑制乙酰肝素酶活性来保护内皮细胞结构37o有证据表明，下调p38丝裂原活化蛋白激酶及组蛋白去乙酰化酶是去纤甘内皮保护作用的关键；

16、磷脂酰肌醇3-激酶/磷酸激酶B可能将去纤甘与内皮细胞膜相互作用以下游效应联系起来380一项m期临床试验显示，在伴和不伴多器官功能障碍的VOD/SOS儿童患者中，去纤甘治疗后+100d的患儿存活率显著提高67.9%(95%C163.8%71.6%)39J,在一项对17例成人和22例儿童患者进行去纤甘治疗的回顾性研究中，77%的患者TA-TMA消退400Roh等8回顾性分析了147例接受HSCT的儿童患者，69例在移植前3d到移植后IOd内给予小剂量去纤甘12.5mg(kgd),与同期对照组相比，预防性治疗组VOD的发生率、严重程度及VOD相关死亡率均低于对照组2.9%(1/35)比28.6%(6/21),P=0.005Ie同样,一项来自土耳其的研究中，共纳入334例儿童异基因HSCT患者，所有患儿从预处理方案第1天到