最新：含盐酸二甲双胍联合方案治疗再生障碍性贫血的临床研究.docx

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1、最新：含盐酸二甲双肌联合方案治疗再生障碍性贫血的临床研究再生障碍性贫血(ap1asticanemia,AA)是一种以免疫介导引发骨髓造血干细胞凋亡，异常活化的自身细胞毒性T淋巴细胞及其释放的细胞因子将导致骨髓造血组织增生减低并被脂肪替代，终至外周全血细胞减少为特征的造血功能衰竭性疾病。全球每百万人中AA的发病率为2-6人,在亚洲国家中发病率可高出3-4倍。AA的一线治疗主要包括免疫抑制剂、雄激素、造血干细胞移植等。近年来促血小板生成类药物的应用进一步提高了AA临床疗效，但因起效缓慢，价格昂贵，且存在停药后疾病复发、快速进展的风险。本团队前期通过基于临床生物信息学方法开发的表观精准治疗平台(Ep

2、iMed)对AA的特征基因表达谱和药物组学相似性分析发现，AA患者存在骨髓细胞过度脂肪化现象，如果能够抑制甚至逆转过度脂肪化，使其向造血细胞分化，则可以提高患者的疗效。最后筛选得到盐酸二甲双肌可能具有治疗作用，随后进行了含盐酸二甲双服联合方案治疗难治性AA患者的临床研究。通过严格的纳排标准、规范化的治疗方案制定与随访，以及持续监测患者在治疗期间出现的不良反应，在服用药物后1、3、6、12个月进行临床疗效评估。最终共有27例难治性AA患者纳入研究，患者中位年龄为36(28,47)岁，其中男10例，女17例，年龄1483岁。治疗前后患者血红蛋白、中性粒细胞绝对值、血小板中位数分别为(82g1vs1

3、11g11(1.481091vs1.831O911(341091vs461091)x相对于基线水平明显增加。在治疗1、3、6、12个月后评估获得血液学反应率，分别为70%、74%、81%、89%,且无早期死亡事件发生。在用药期间有4例患者出现转氨酶轻度升高、5名患者出现肾功能异常，调整用药方案并加用保肝等药物后恢复正常，所有患者未出现低血糖反应。既往研究表明，大多数AA患者无法通过1ST治疗达到治愈效果，少数患者可保持长期血液学反应状态,且存在CsA剂量依赖性反应，而难治性AA患者在接受二次1ST联合CsA治疗后缓解率仅为30%,若联合应用免疫抑制剂如吗替麦考酚酯或西罗莫司等药物也并不能提高反

4、应率。而导致低缓解率的原因之一在于非免疫因素导致的骨髓衰竭及造血干细胞贮备耗竭，从而残存造血细胞的数量及质量不佳，提示骨髓间充质干细胞可能存在异常免疫，其脂向分化过度活跃状态可造成骨髓中脂肪细胞增多，而造血前体细胞减少,这也正是AA患者骨髓病理学特征所在。本研究纳入的难治性AA患者在12个月时缓解率达89%且未发现患者向MDSx阵发性睡眠性血红蛋白尿或急性髓性白血病克隆演变迹象。本研究纳入患者主要为一线CsA雄激素或1ST方案治疗无效的，且由于不同原因无法行二次1ST或造血干细胞移植的难治性AA患者。值得关注的是，本研究所纳入患者均未使用重组人促红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子治疗，因此可认为其疗效为本联合方案治疗所致。在此情况下，接受含盐酸二甲双肌联合方案后，红系、粒系及巨核系均有所改善，部分患者脱离输血依赖，降低治疗费用，提高患者对疾病治疗的信心与希望，提高就医依从性，提示含盐酸二甲双服联合治疗方案可作为潜在的治疗难治性AA的方法之一。