最新：IgG4相关性疾病诊疗规范.docx

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1、最新：IgG4相关性疾病诊疗规范IgG4相关，性疾病(immunog1obu1in-G4re1ateddiseasezIgG4-RD)是近年来新定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，可累及全身多个部位，绝大多数患者出现血清IgG4浓度升高，受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化。IgG4-RD确切的病因和发病机制目前仍不清楚。研究表明，多种因素参与了该病的发生，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。IgG4-RD好发于中老年，男：女约为8：3o目前我国尚无IgG4-RD流行病学数据,日本报道其患病率为(0.281.08)/10万。尽管

2、IgG4-RD是一种良性炎症性疾病，少数患者可有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可导致重要脏器功能障碍。目前我国IgG4-RD的规范化诊断和治疗落后于其他常见的风湿免疫病。因此，中华医学会风湿病学分会组织专家在总结国内诊治经验及借鉴国外指南的基础上，制定了本规范，旨在规范IgG4-RD的诊断方法、治疗时机，并对患者的短期与长期治疗方案和策略给予建议，以减少对该病的误诊和漏诊，预防和纠正受累器官不可逆损伤的发生，改善患者的预后。一、临床表现IgG4-RD多为慢性隐匿性或亚急性起病，显著升高的血清IgG4浓度及肿块样病灶是最常见的临床表现。全身症状不突出，发热罕见，部分患者出现乏力、体重下

3、降等。合并过敏性疾病较常见，如过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿疹、尊麻疹等。IgG4-RD可累及全身多个器官和组织，其起病症状和临床表现亦多样。最常见的受累组织/器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺，其他包括肺、胆管、鼻窦、腮腺、腹膜后组织、大动脉、肾脏、皮肤、甲状腺、垂体、硬脑膜/硬脊膜、心包和纵隔等。大多数患者同时或先后出现多个器官病变，仅少数患者为单一器官受累。该病病程进展亦存在个体差异，偶见病情自发缓解者，但大多数为持续进展，或反复发作。肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的炎症和纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭。IgG4-RD主要受累器官的临床特征如下：1

4、.唾液腺：大唾液腺炎在IgG4-RD最常见,典型表现为双侧或单侧颌下腺、腮腺或舌下腺无痛性肿大，触诊质地较硬，可伴有口干症状。初期症状不明显，易被忽视，器官肿大明显时易被误诊为肿瘤。2 .眶部病变：包括泪腺、眼肌及眶内炎性假瘤样病变。泪腺受累较常见，表现为单侧或双侧无痛性泪腺肿大，患者可有异物感、眼部不适。眼肌病变可表现为眼肌增粗，严重时出现眼球突出、视物模糊、重影等。眶内炎性假瘤样病变可压迫视神经，可出现视力下降，亦可表现为突眼。此外，个别病例可出现眼眶骨性结构破坏。患者眼干不明显。突眼的表现需注意与Graves眼病相鉴别。3 .耳鼻喉病变：IgGrRD可累及鼻、鼻窦或中耳乳突等，主要表现为

5、鼻塞、嗅觉减退或丧失等。在有过敏病史的患者中更为常见。鼻窦病变多累及上颌窦，其次是筛窦、蝶窦和鼻中隔，单侧和双侧。内镜下可见质地中等或质韧的肿块，鼻窦黏膜组织水肿肥厚及腔内软组织占位。耳部受累少见，症状包括耳痛、耳鸣、耳闷、耳溢液、听力下降及眩晕，部分患者伴面神经受累，表现为面瘫、感觉异常，可伴有颗部和枕部疼痛。CT或磁共振成像（MRI）可见中耳和乳突腔内的软组织密度影，偶可见鼓膜和中耳黏膜或颅中窝硬脑膜增厚。偶见骨质破坏，亦可见耳蜗骨化。4 .胰腺：胰腺是IgG4-RD最常受累的内脏器官之一，主要表现为工型自身免疫性胰腺炎（AIP）。多以无痛性梗阻性黄疸起病，部分患者出现上腹痛、脂肪泻及体重

6、减轻，少数可表现为新发糖尿病。典型的影像学表现为胰腺弥漫性肿大，动态增强CT或MR1显示胰腺实质延迟强化。有时可见胰周低密度/低信号的包鞘样改变；亦可出现局灶性病变，类似瘤样肿块，易与胰腺恶性肿瘤混淆。5 .胆道：IgGrRD累及胆道是以胆管壁炎症、增厚、IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，病变亦可累及胆囊壁。主要临床表现为以胆管酶升高为主的肝功能异常，梗阻性黄疸的表现较突出。影像学显示，弥漫性或节段性肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚。约90%的IgGrRD同时合并AIP。6 .腹膜后组织：IgG4-RD累及腹膜后组织可发生腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎或腹主动脉炎。临

7、床主要表现为腰腹部疼痛或不适、下肢水肿。腹膜后纤维化典型影像学表现为腹膜后不规则的软组织病变，包绕腹主动脉、骼动脉、下腔静脉、输尿管及腰大肌等，输尿管受压者可出现肾盂积水或肾衰竭。7 .胸腔器官：肺、胸膜以及纵隔均可受累，患者可无症状或出现咳嗽、支气管哮喘、气短、胸闷或胸痛等。影像学表现为支气管血管征、小叶间隔增厚、胸膜病变、肺间质病变、肺内结节、硬化性纵隔炎、纵隔淋巴结肿大等。胸膜受累主要表现为结节性胸膜增厚，类似于间皮瘤，偶见胸腔积液。8 .泌尿系统：肾实质、肾盂和输尿管均可受累。肾实质受累主要表现为小管间质性肾炎，少数患者出现以蛋白尿为主的肾小球病变，严重者可引起急性或慢性肾功能不全。影

8、像学表现为肾实质肿块或皮质多发结节、肾脏弥漫性增大、肾盂占位、肾盂或输尿管管壁增厚等。前列腺受累主要表现为前列腺增大，导致排尿困难、尿频等症状。糖皮质激素（激素）治疗后短期患者临床症状缓解，有助于与其他原因导致的前列腺增生相鉴别。9 .内分泌系统：常见受累器官为甲状腺,称为IgG4相关硬化性甲状腺炎z常累及单个甲状腺叶或整个甲状腺，表现为甲状腺弥漫性肿大、变硬，或局部肿块。临床症状有疼痛、局部肿胀、吞咽困难、声嘶、气管受压所致的呼吸困难等。绝大多数患者甲状腺功能减低，血清中可检测出抗甲状腺抗体，组织活检病理可明确诊断。值得一提的是，既往认为的慢性纤维性甲状腺炎(Riede1thyroiditi

9、s)中，有部分患者为IgG4相关性甲状腺炎。IgG4相关性垂体受累较少见，临床表现为垂体功能减退或垂体性尿崩，影像学上多提示垂体肿大和/或垂体柄增粗。10 .皮肤：IgGrRD皮肤受累较少见，表现为IgGd+浆细胞直接浸润导致的斑块、结节或假性淋巴瘤样肿块，或由IgG4+浆细胞或IgG4沉积导致的继发改变，如银屑病样皮疹、非特异性丘疹或红斑、高丙种球蛋白血症性紫瘢等。11 .心脏：IgGwRD的心脏受累少见。心包增厚可导致缩窄性心包炎，冠状动脉周围炎性假瘤可压迫冠状动脉导致心肌缺血表现。该系统受累影响患者预后，因此早期诊断及治疗至关重要，冠状动脉CT,超声心动图、正电子发射断层显像(18FDG

10、-PET)有助于诊断及判断炎症严重程度。12 .淋巴结：淋巴结肿大在IgGrRD很常见，可见于50%以上的患者,表现为浅表或深部淋巴结肿大；浅表淋巴结肿大为无痛性，边界清晰。淋巴结病多与其他器官受累伴随发生，亦可单独发病。需与多种疾病相鉴别，如Cast1eman病、淋巴滤泡反应性增生、淋巴瘤等。13 .其他部位受累：IgGwRD累及中枢神经系统少见，包括IgG,相关性垂体炎、肥厚性硬脑膜/硬脊膜炎及颅内炎性假瘤。止匕外，少见患者有硬化性肠系膜炎、乳腺炎等。二、辅助检查1 .一般实验室检查：20%30%的患者外周血嗜酸性粒细胞增多。胰腺和胆道受累者可出现肝酶、胆管酶和胆红素升高，部分间质性肾病或

11、腹膜后纤维化导致肾盂积水者血肌酊上升。IgG4-RD活动期红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标升高。病变受累部位不同，患者炎症指标的升高程度亦不一致。2 .免疫相关实验室检查：(1)血清IgG4水平是IgG4-RD的重要筛查指标。血清IgG4升高对该病诊断的敏感度为97%,特异度为79.6%090%左右的患者血清IgG4升高，是IgGwRD的重要特征，亦是该病的诊断标准之一，随着血IgG4升高，其诊断特异度亦升高，且与受累器官数和IgG4-RD病情活动评分呈正相关；但血清IgG4升高不是IgG4-RD特异的生物学指标，亦并非所有IgG4-RD患者血清IgG4均会升高，诊断IgG4-RD时IgG4

12、水平需与临床表现、影像学检查及病理学检查结果相结合。经治疗后绝大多数患者血清IgG4下降，部分患者治疗后IgG4不能降至正常，尤其治疗前IgG4数值明显增高的患者较难降至正常。维持治疗期间IgG4高于正常并不代表疾病复发，但治疗下降后再次进行性升高提示疾病复发风险，需密切监测病情变化。(2)约2/3的患者血清IgG升高，个别患者突出表现为高球蛋白血症，应注意鉴别有无浆细胞病。此外，血清总IgE升高在IgG4-RD较普遍。(3)30%左右的患者血清类风湿因子阳性，20%30%的患者补体下降。少数患者血清抗核抗体低滴度阳性，但特异性自身抗体，如抗双链DNA抗体、抗可提取核糖核蛋白抗体、抗中性粒细胞

13、胞质抗体均阴性。其他如肿瘤标记物、免疫固定电泳等亦为阴性。3 .组织病理学：病理学检查是诊断IgG4-RD的重要依据，IgG4-RD的典型病理特征为(1)受累组织中大量淋巴细胞和浆细胞浸润G4浆细胞10个/高倍，IgG4+IgG+浆细胞比例40%;(2)纤维组织增生，特征性表现为席纹状或轮辐状纤维化；(3)闭塞性静脉炎。另外，嗜酸性粒细胞浸润及管腔未闭塞的静脉炎对诊断IgGrRD亦有帮助。在2019年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EU1AR）联合制订的IgG4-RD分类诊断标准中进一步将上述病理特征和IgG4浆细胞浸润程度按照权重进行评分。临床上有多种疾病与IgG4-RD的组织病

14、理学表现类似,需行鉴别诊断，如慢性炎症、肿瘤、感染、其他自身免疫病（系统性血管炎）、多中心CaStIeman病、罗萨伊-多尔夫曼病（Rosai-Dorfmandisease）炎性肌纤维母细胞瘤等，容易导致误诊。出现以下病理表现不支持IgG4-RD,如大量组织细胞浸润、大量中性粒细胞浸润、恶性浸润、巨细胞浸润、明显坏死、原发性肉芽肿性炎和坏死性血管炎等。4 .影像学检查：超声检查无创、简便，是IgG4-RD,尤其是胰腺、泪腺、唾液腺等脏器受累的重要筛查工具。CT和MRI是最广泛用于IgG4-RD诊断及筛查受累器官的检查，尤其对超声不易发现的器官损害，如腹膜后病变等；CT和MRI显示的典型影像学特

15、征对疾病诊断和鉴别诊断有重要提示。IgG4-RD导致的器官损害往往在CT上表现为器官肿大或瘤样肿块，而在MR1的T2加权像上表现为低信号。主动脉或肠道病变通常在CT或MR1上表现为管壁增厚或管腔狭窄，18F-脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18FDG-PET）亦是IgG4-RD诊断、鉴别诊断、判断受累器官及监测疾病复发的一种有效检查。三、IgGrRD诊断IgG4-RD临床表现复杂多样，有时与肿瘤、感染和其他免疫性疾病难以鉴别，诊断需结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。推荐应用日本制订的2023年更新版IgG4-RD综合诊断标准、2019年ACR和EU1AR联合制订的IgG4-RD国际

16、分类标准。(-)日本制订的IgG4-RD综合诊断标准2023年更新版1 .临床及影像学特征:一个或多个器官显示特征性的弥漫性/局限性肿大、肿块形成或结节样表现。单一器官受累时，不包括单纯淋巴结肿大。2 .血清学诊断：血清IgG4浓度升高(135mg/d1)。3 .病理学诊断(下述三条标准中符合两条)：(1)大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化。(2)组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值40%,且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞10个。(3)典型的组织纤维化，尤其是席纹状纤维化，或闭塞性静脉炎。符合上述第1、2、3项，确诊IgG4-RD.符合上述第1、3项，可能诊断IgG4-RD0符合上述第1、2项，可疑诊断IgG4-RDo补充说明：1 .结合器官特异性诊断标准：若根据本综合诊断标准不能确诊IgG4-RD,亦可结合脏器特异性诊断标准（IgG4相关性自身免疫性胰腺炎、IgG4相关性泪