最新：降低辅助生殖技术中多胎妊娠的对策.docx

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1、最新：降低辅助生殖技术中多胎妊娠的对策随着全球体外受精-胚胎移植(invitroferti1izationandembryotransferzIVF-ET)技术水平的全面提高和质的飞跃，辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1ogy,ART)的目标已由过去一味追求妊娠率的提高演变到追求单胎、健康、活产的新时代。欧洲人类生殖与胚胎学会(EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryo1ogy,ESHRE)将ART治疗成功的标准定义为获得无卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimu1ationsyndrome,OHSS)

2、的临床妊娠、获得单胎妊娠和足月健康婴儿1但长期以来，提高IVF-ET的临床妊娠率和降低多胎率是困扰医患双方的矛盾，如何在不影响IVF妊娠率的同时降低多胎率所致的产科并发症、保障母儿健康是目前辅助生殖领域关注的热点。本文将对多胎妊娠的风险、ART中多胎妊娠的影响因素、降低多胎妊娠的策略以及如何全面推行单胚移植进行阐述。1多胎妊娠的风险与危害多胎妊娠率在正常人群中的发生率不到2%,但通过IVF-ET技术助孕的患者多胎妊娠率为25%35%2o多胎妊娠严重威胁母体和子代的生命健康。母体方面，多胎妊娠显著增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、产后出血等围产期并发症和合并症风险

3、，增加孕产妇死亡率和剖宫产率。胎儿方面，多胎妊娠显著增加流产、早产及出生缺陷的发病率、增加围产儿患病率和死亡率。据统计，多胎妊娠早产风险增加6倍，32周前早产的风险增加13倍31早产增加新生儿脑瘫、慢性M病、发育迟缓和死亡风险4,其中早产并发症致死产的风险增加约5倍，新生儿死亡的风险增加6倍50早产儿出生第1年的平均医疗费用是足月儿的10倍6,加重国家卫生资源的负担以及家庭的经济负担。2辅助生殖技术中多胎妊娠的影响因素2.1 单胚移植(sing1eembryotransferzSET)vs.双胎移植(doub1e-embryotransfer,DET)随着IVF胚胎移植个数的增加，多胎率显著增

4、加。一项纳入45项研究Meta分析结果提示,SET的多胎妊娠率显著低于DET(OR0.05;95%CI0.040.06)7SET相比,DET显著增加妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、未足月胎膜早破、剖宫产率、产后出血和围产期死亡率在内的多种产科和新生儿并发症和合并症的发病风险8o此外,一项纳入了85项研究的Meta分析提示，与SET相比QET显著增高早产率(31%vs.9.9%低出生体重儿发生率(28.9%vs.7.6%),以及新生儿重症监护病房(NICU)入住率(23.8%vs.8.1%)70目前SET被公认是降低多胎妊娠、改善母儿围产结局、提高ART安全性的最佳抉择和重要举措。根据美国生殖医

5、学学会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine,ASRM)2000年至2017年的数据提示，SET的比例从5.7%增力倒64.2%,多胎率的比例从53.1%下降至IJ26.4%,且早产率29.9%（2016年）vs.27.8%（2017年）和低出生体重率23.6%（2016年）vs.20.2%（2017年）也得到下降9-102.2 单卵双胎（monozygoustwinszMZT）的影响因素在辅助生殖技术中,对配子或胚胎的操作如辅助孵化（assistedhatching,AH卵胞浆内单精子注射（intracytop1asmicsperminjection,

6、ICSI胚胎活检或延长体外培养时间（囊胚培养胚胎冷冻等，是否诱导受精卵分裂，引发单卵双胎，是备受关注的问题mAH是利用物理或化学的方法，在胚胎透明带上制造缺损或裂隙，从而帮助胚胎孵化，促进植入。虽然多项Meta分析结果提示，使用AH与MZT相关,但纳入的研究具有一定的局限性比如没有限制AH的方法（机械法、化学法、激光法等）121缺乏MZT的临床证据（超声或胎盘病理学检查）111未明确双胎的类型（同卵双胎或异卵双胎）31研究纳入的数据不足（14殍。一项纳入16项研究的Meta分析结果表明15,AH和MZT之间存在关联（OR1.17;95%C11.09-1.27）,但如仅纳入高质量的研究NOS评分

7、7）则未发现AH与MAT之间的关联OR1.00;95%CI0.811.24X来自美国辅助生殖技术协会（SocietyforAssistedReproductiveTechno1ogy,SART）和美国国家辅助生殖技术监测系统（Nationa1ARTsurvei11ancesystem,NASS）的大样本分析提示，AH导致卵裂期胚胎移植后MZT风险增加但对囊胚移植无明显影响16-17;另一篇纳入了8项研究的Meta分析结果提示，AH并不会增加MZT风险(RR0.89;95%CI0.312.52)18o因此，目前AH是否增加MZT发生率尚存争议。ICSI比传统IVF更具有侵入性，有研究支持ICSI

8、可能增加单卵双胎的风险19-20o一项回顾性研究发现JCSI诱发单卵双胎的风险是传统IVF的2.42倍191另一项纳入了10项研究的Meta分析结果显示,与ICS1相比,IVF后单卵双胎的风险略增加(OR1.13;95%CI1.021.26)15o然而另一项纳入42项研究的Meta分析提示JCSI与单卵双胎的发生无明显关联21,但囊胚移植则为MZT发生的风险因素，其可能的机制是：延长体外培养时间诱导透明带硬化，刺激早期胚胎内细胞(ICM)分裂、影响ICM细胞之间的黏附，诱发单卵双胎的形成；此外，囊胚序贯培养液的高糖浓度和钙失衡也可能为诱发ICM分裂的原因之一。近年来随着胚胎植入前遗传学检测(p

9、reimp1antationgenetictesting,PGT)的普及，胚胎活检操作是否增加MZT的风险引发关注。一项纳入4项观察性研究的Meta分析结果显示,没有明确证据表明活检增加MZT率(ORI.52;95%CI0.763.02)15,但该分析纳入的进行胚胎活检的夫妇总数有限(n=2144);一项来自英国更大样本量(n=4544)的Meta分析提示,在胚胎活检致单卵分裂的发病风险增加(aOR1.51;95%C11.06-2.15),并未增加单卵双胎出生的风险(aOR1.43;95%CI0.97-2.12)22o鉴于全胚冷冻可避免超促排卵对子宫内膜的不利影响、降低OHSS的风险,全胚冷冻

10、在全球范围的应用越来越广泛23-25o根据大样本Meta分析统计与新鲜周期相比，冻胚移植(frozen-thawedembryotransfer,FET)降低产前出血、早产、低孕龄儿、围产儿死亡、胎盘早剥及前置胎盘的风险，但增加妊娠期高血压疾病、大孕龄儿、巨大胎儿风险以及剖宫产率26-27o一项纳入了10项研究的Meta分析未发现FET应用与MZT风险之间的明确关联(OR1.18;95%CI0.91-1.52)150此外母体的年龄可能与MZT的发生相关年轻女性IVF后MZT的风险显著增加(OR1.29;95%CI1.031.62)15o3降低多胎妊娠的策略3.1 诱发排卵(OVUIatiOni

11、nduction,OI)周期据ESHRE报道，2015年欧洲人工授精的双胎分娩率为8.9%,三胎分娩率为0.5%28;2016年中国人工授精双胞胎分娩率为6%290国际辅助生殖技术监测委员会的数据显示，2011年全球人工授精后的整体多胎分娩率为10.6%300OI周期降低多胎妊娠的关键在于控制12个主导卵泡发育，具体策略如下：(1)严格掌握促排药物的应用指征，限制促排卵药物剂量，尽量选择口服药物进行诱发排卵。(2)需严密检测卵泡的大小和数量，及时调整用药剂量。对于多囊卵巢综合征(po1ycysticovarysyndrome,PCOS)患者,最新的Cochrane综述显示,与氯米芬(CC)相比

12、，来曲嘤(1E)增加活产率(OR1.68;95%C11.421.99),并未增加多胎妊娠率(OR0.69;95%CI0.41-1.16)310一项针对世界卫生组织(WHO)型无排卵女性的Meta分析纳入了57项随机对照试验(RCT)研究，比较不同的OI策略，结果提示1E显著提高活产率，多胎妊娠发生率低；而应用促性腺激素(Gn)则更容易诱发多卵泡发育，增力哆胎妊娠风险321与CC相比，1E活产率(OR1.72;95%C11.402.11)和妊娠率(OR1.69;95%CI1.451.98)显著增高，而多胎妊娠率无明显差异(OR0.74;95%CI0.42-1.32)330与单用CC相比，CC与二

13、甲双服联用妊娠率和活产率更高，多胎妊娠率更低32o重组卵泡刺激素与尿源性促性腺激素相比活产冢RR1.21;95%CI0.831.78厢多胎妊娠冢RR0.86;95%CI0.461.61)无明显差异34o根据国际PCOS评估与管理指南推荐,1E为OI的一线用药,Gn可在严密超声下作为二线用药35-360对于接受人工授精的不明原因不孕患者，一项Meta分析比较了不同OI方案的妊娠结局，发现与CC相比，Gn周期活产率增加(RR1.39;95%Q1.091.76),但Gn的应用增加取消率及多胎妊娠率；如在严格的取消标准下(超过3个14mm的卵泡则取消周期)，Gn与CC相比活产率(RR1.20;95%C

14、I0.95-1.51)和多胎妊娠率(RR0.80;95%CI0.381.68)则无明显差异37o另一项纳入8项RCT(2989名妇女)的Meta分析提示,与口服药物(CC和1E)相比，低剂量Gn(起始齐IJ量为75U/d)并未提高活产率(RR1.08;95%CI0.95-1.24)或多胎妊娠率(RR0.97;95%CI0.91-1.02);但如Gn使用剂量75U/d,临床妊娠率增加(RR1.09;95%CI1.02-1.18),也增加多胎妊娠率(RR1.19;95%CI1.10-1.29)380目前无足够证据支持原因不明不孕患者使用1E和CC在活产率(RR0.94;95%CI0.83-1.08

15、)或双胎妊娠率(RR0.81;95%CI0.39-1.68)上有差异39o根据ASRM2023年指南，不建议对不明原因或男性因素不孕的夫妇在夫精宫腔内人工授精(IUI)周期常规采用Gn治疗，推荐使用口服药物作为IUI周期诱发排卵的第一选择40o3.2 超促排卵周期对于IVF超促排卵周期,降低多胎率的最重要祛码就是减低IVF移植胚胎个数，实施SETo目前，SET已成为全球ART治疗的趋势和目标41o2017年中华医学会生殖医学分会在辅助生殖技术行业规范指南和专家共识中指出，对于年龄35岁，首次移植的患者和有SET指征的患者,推荐使用SET42；对于预后良好的3537岁的患者，建议选择SET42-

16、430但整体而言，SET的全面推行尚存阻力,具体原因如下:(1)与DET相比，SET降低IVF胚胎着床率及临床妊娠率，单周期活产率下降10%15%44,难以被医患接受。(2)从患者层面而言，担忧SET妊娠率下降从而增加移植次数，增加经济、时间成本和心理压力45o因此，能否全面推行SET技术取决于该技术妊娠结局的改善。面对这一世界级难题,迫切需要对影响SET体系各个环节的理论与技术进行深挖和创新，突破技术瓶颈。4如何推行SETSET的实施关键在于其妊娠率的优化,需要临床医生和胚胎学家共同的努力，通过优化临床促排方案、筛选最佳发育潜能胚胎以提高SET的种植率。临床层面：生殖临床专家们致力于促排方案的优选和改良，根据不同人群制定不同的促排目标,以期提