苯丙酮尿症（PKU）疗法梳理.docx

《苯丙酮尿症（PKU）疗法梳理.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯丙酮尿症（PKU）疗法梳理.docx（7页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、苯丙酮尿症(PKU)疗法梳理作为PKU治疗金标准的饮食控制已可避免最严重的后果发生，但关注PKU的人们却从未满足于如履薄冰的生活。从各显神通的治疗思路，到意图一劳永逸的基因编辑，本篇将结合国内外的相关资料，系统完整地梳理截止到2023年1月为止、世界范围内对PKU的新兴应对手段。这些应对手段分为两大类共计五种，一类是前文未提到过的部分特医食品(1NAA),另一类则是药品/疗法(伴侣疗法、酶替代疗法、基因疗法、肝移植疗法)。两类手段的主要区别在于在投入市场之前是否需要进行临床试验、是否需要药品监管部门进行批准。就像在第一篇中我们提到的那样，不论是穿透肠壁从消化道进入血流，还是穿透血脑屏障从血流进

2、入大脑，苯丙氨酸(Phe)都需要和其他的“大中性氨基酸(Iargeneutra1aminoacid,1NAA)”们拼车。在车上座位数固定的前提下，正是因为Phe人多势众、抢占了车上太多的位置，才导致有过多的Phe进入大脑，同时也减少了酪氨酸(Tyr)等其他大中性氨基酸在大脑中的含量。1NAA作为一种特医食品，是由Phe以外的必需大中性氨基酸构成的粉末/药片。它含有的氨基酸与PKU配方含有的氨基酸种类类似，但浓度更高。1NAA必需在每次摄入含蛋白质的食物时同时服用。随餐服用后，1NAA与摄入的食物一同消化、进入血流。因此，血流中涌入了大量“安全”的氨基酸，他们与Phe竞争车上有限的位置，限制进入

3、大脑的Phe的数量，进而降低了高血值带来的对大脑的损伤。1NAA主要功能是降低大脑中的Phe含量，因此部分使用者可能并不会观察到血液中Phe含量的降低（即：血值下降）。理论上来说，1NAA可以用于全部PKU人群，但是由于其在年轻PKU人群中未知的安全性和有效性，通常只推荐难以控制血值的成年PKU人群使用。PKU人群体内缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）,这句话更准确的说法是PKU人群体内缺乏功能正常的苯丙氨酸羟化酶（PH）o由于PAH基因上出现了变异，PAH无法正常运转，表现为无法转化Phe或者Phe转化效率低下。PAH的正常运作离不开四氢生物蝶吟（BH4）的辅助。部分PKU人群体内的PH活性可以借

4、由补充额外的BH4来提升。对于这部分人群而言，向体内递送人造BH4可以帮助提高Phe的转化率，进而减轻PKU带来的影响。这类通过递送其他物质（比如BH4）来恢复PAH活性的疗法称作“伴侣疗法”。最早上市的PKU口服处方药KUVAN（科望）就是一种人造的BH4,可以帮助增强部分PKU人群的PAH活性。KUVAN的使用没有年龄要求，研究表明从婴儿到成年的PKU人群都可从KUVAN获益。然而，由于PAH（在BH4的协助下）转化苯丙氨酸（Phe）为酪氨酸（Tyr）的具体作用机理和基因突变类型与PAH的对应关系都还在研究当中，不同PKU个体对KUVAN的响应是难以预测的。通常而言，在开始使用KUVAN之

5、前，会有一段时间的试用期，用以观测个体对KUVAN的反馈（有效性和副作用）。KUVAN并不是唯一一款伴侣疗法，尚在研究中的PTC923（CNSA-OO1）也是一款口服伴侣疗法。与KUVAN不同，PTC923（CNSA-OO1）是一种BH4前体，其更具生物利用度，有望用于更广泛的PKU人群7。目前该疗法已进入IH期临床阶段。值得一提的是，KUVAN和PTC923（CNSA-OO1）这类疗法直接补充了BH4,因此它们同样适用于BH4缺乏症。酶替代疗法：如前文所述，并不是全部PKU人群体内的PAH活性都可以得到激发。所幸，我们的最终目的也并非是提高体内合成的PAH的活性，而是降低体内Phe的含量。因

6、此，一类称作“酶替代疗法（EnZymeSubstitutionTherapy）”的治疗方法应运而生。“酶替代疗法”，顾名思义，就是向体内递送特定的物质，让他们替代原本的酶（PAH）转化Phe的功能，进而降低体内Phe的含量。最容易想到的具有Phe转化功能的物质是酶。不同种类酶（如：PAH、PA1、PDH）会将Phe转化为不同的产物。这些转化后的产物对人体是无害的/可被身体安全消化的。我们知道，酶本身是一种蛋白质，如果采取传统的口服方式，在未经足够保护的前提下，在通过消化道的时候会被身体破坏（降解成为氨基酸）。因此，对于使用酶的“酶替代疗法”而言，一大难题是如何将它们送到能够发挥作用的地方去（如

7、消化道、血流）。目前为止，研究者们已致力于皮下注射、口服、红细胞运载等多种不同的方式。我们体内天然合成的酶是PAH,然而PAH的体外人工合成存在着很大的难度，是现阶段的技术水平难以达成的。因此，当前的酶替代疗法使用更多的是其他种类的酶，如：苯丙氨酸解氨酶（PA1）和苯丙氨酸脱氢酶（PDH）o第一款上市的酶替代疗法，PA1YNZIQ,选择的酶就是PA1oPA1YNZIQ的有效成分是rAvPA1-PEG,即聚乙二醇(po1yethy1eneg1yco1,PEG)偶联的重组(recombinant)鱼腥藻(Anabaenavariabi1is,Av)苯丙氨酸解氨酶(PA1)。考虑到消化道对蛋白质的破

8、坏，PA1YNZIQ口选择了皮下注射的给药方式。偶联在PA1上的PEG则用于进一步延缓PA1在体内的降解、并保护其不受身体免提系统的攻击。同样是选择了PA1作为有效的酶，已经完成I期临床的在研药品CDX-6114则选取了一款PA1的变体。这款PA1变体对肠道消化酶和胃部的酸性环境都有较好的耐受性，因此可以采用口服方式给药。除了上述的酶，“酶替代疗法”还可以使用其他物质来转化Phe。比如在研口服药品SYNB1934就选取了经过基因改造的益生菌大肠杆菌Niss1eoSYNB1934已于今年3月正式进入了In期临床阶段。基因疗法：从源头解决问题在治疗思路上，我们还可以把目光转向酶的上游合成过程。身体

9、中的酶是由身体自身根据基因(Gene)所携带的信息合成出来的。如果把人的身体比作一座工厂，将身体内各种蛋白质(包括PAH)比作工厂生产的产品，那么基因就好比这些产品的设计图纸。工厂中的工人只有拿着正确的图纸才能生产出正常的PAH。这些正常的PAH才具有转化Phe的能力。正如我们在第一篇中提到的那样，PKU人群体内的PAH图纸是存在问题的。那么，我们是否可以解决这个图纸的问题呢？解决图纸问题需要用到的疗法就是“基因疗法(GeneTherapy)了。“基因疗法”通常被看做是“单次治疗”的疗法，一部分原因是因为“基因疗法”有望在一次治疗后获得长达若干年的疗效，另一部分原因则是因为当前的部分“基因疗法

10、”会在使用后在体内引起免疫反应、阻止“基因疗法”的再次使用。“基因疗法”可以分为“体内基因疗法”和“体外基因疗法”两类，此部分我们仅讨论“体内基因疗法”。“体内基因疗法”又可以进一步分为“基因替代疗法”和“基因编辑疗法”。“基因替代疗法”是直接向体内输送正确的基因，让身体用这些正确的基因来合成功能正常的蛋白质。“基因替代疗法”并不改变身体本身的基因。“基因编辑疗法”则是将改变基因的工具送入体内，对身体本身的基因进行编辑和修改，使得其能够用来合成功能正常的蛋白质。需要注意的是，目前的基因编辑疗法通常并不改变生殖细胞，也就是说，即使接受治疗者本身的症状得到治疗，其仍会将致病基因遗传给下一代。目前还

11、未有PKU的“基因疗法”获批上市，但已有若干款进入了注册临床研究阶段。其中进入注册临床研究阶段的“基因替代疗法”有两款，分别是HM1-102和BMN307o两款疗法均致力于向体内递送PAH基因，当前均处于临床I/H期。值得一提的是，这两款疗法在此前的临床试验中均有过“叫停(ho1d)”经历。HM1TO2的临床试验的“叫停”是由于在试验中观察到了升高的肝功能测试结果(已解决，未需住院)，目前研发方已与FDA达成一致并取消“叫停”10。BMN307的“叫停”则是因为该药品在动物试验阶段的数据。在该动物试验中，有一只试验小鼠在使用BMN307后产生了免疫缺陷（尚未能证实是否与使用BMN307相关）。

12、2023年2月，FDA要求研发方补充从其他临床前研究中获取的数据，以评估BMN307对人类研究参与者的理论致癌风险。预计该数据的补充需要几个季度的时间，目前尚未披露更多信息。国内目前尚未有进入注册临床阶段的“基因替代疗法”，但生物医药的专家们正在全力针对PKU的基因治疗进行药物研发的工作，并已有一款正开展HT研究的疗法。“基因编辑疗法”的研发进度要落后于“基因替代疗法”，目前仅有一款进入注册临床研究阶段，是正处于临床I期阶段的HMI-103。与常见的基因编辑疗法思路不同，HMI-103是不含有（切断基因所用的）核酸酶的基因编辑：HM1TO3并不直接编辑体内的基因，而是利用身体的同源重组自然DN

13、A修复过程，让身体自身去修复存在问题的致病基因。国内尚未有已披露的在研“基因编辑疗法”。肝移植疗法：在上一部分，我们用了工厂和工人的比喻。那么，这些合成PAH的工厂是建在哪里的呢？我们的身体在哪里合成PAH?答案是是在肝脏。PAH是在肝脏里由肝细胞合成的。如果仅仅修改图纸的效果不够好的话，那么我们是不是可以考虑重建整个工厂呢？在身体内引入全新的工厂（肝细胞），这种治疗方法就称做“肝移植疗法”。“肝移植疗法”的潜在优势在于其有着一劳永逸的潜力，并且仅少量正常的肝细胞就可以合成足量的PAH。但是现阶段的“肝移植疗法”仍存在着尚未解决的问题。一是身体对移植外来细胞的排异反应，二是新移植进来的肝细胞的

14、可能未能比身体原有的问题细胞长得更好。由于这些尚未解决的问题，目前的“肝移植疗法”仅推荐存在生命危险的PKU人群使用。根据美国临床试验注册网站显示的结果，目前正在进行的“肝移植疗法”注册临床研究仅有一项(NCT01465100),是I期临床研究，将于今年7月开始，预计招募10人。尽管PKU的标准治疗(饮食控制)已能解决大部分问题，但终身严苛的饮食控制也为每一个PKU的孩子戴上了沉重的枷锁。为了解开这枷锁，无数的PKU家庭和研究者们从未停止对PKU新应对途径的探索。与高浓度Phe竞争的1NAA特食、试图激发PAH活性的伴侣疗法、引入其他酶/益生菌来替代PAH的酶替代疗法、从基因源头解决问题的基因疗法、整个换掉PAH加工厂的肝细胞移植