认识I型干扰素病.docx

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1、认识I型干扰素病摘要I型干扰素病是近10年来概念较新的一组疾病，隶属于免疫缺陷病中的自身炎症性疾病，其发病率低，临床表现多样，临床不易识别，且诊断较为困难。现以较短篇幅对该类疾病的概念、发病机制、诊断和治疗做一介绍，以期增加临床医师对其的认识，从而达到早识别、早检测、早明确、早干预的目标，造福于更多此类患者及其家庭。关键词自身炎症性疾病；I型干扰素病;JAK抑制剂得益于近些年基因测序技术的飞速发展，自身炎症性疾病的鉴定也取得了快速进展，其疾病谱逐渐扩大，这之中就包括干扰素病。干扰素病是一组遗传性自身炎症性疾病，其特征是I型干扰素(IFN)通路失调，包括其激活系统的持续上调或负反馈系统的异常下调

2、，最终导致I型IFN的异常升高。这组疾病临床异质性很强，但一些重要线索，如早发性血管炎、非感染性间质性肺病和脂膜炎等均应引起临床医师足够的重视。尽管罕见，但正确识别、早期诊断此类疾病将为有效控制疾病的进展、提高生活质量提供宝贵的机会。1概念I型IFN家族中主要包括IFNQ和IFNB,其他还包括IFN、IFNg等，其中IFNa在人类中还有13种亚型。I型干扰素病是一类因体内I型IFN异常过度激活导致多种细胞、组织、器官、系统的结构和功能损伤的单基因自身炎性疾病，也是一类临床异质性强但又具备一定共性的免疫缺陷病。I型干扰素病的概念由CrOW在2011年首次提出，并将AiCardi-GoUtijre

3、S综合征(AGS)等以往已被认识的疾病囊括其中。现经过9年的认识和更新后，2019版国际免疫联合会(IUIS)共将15种疾病列为I型干扰素病。为了方便阅读，以下I型干扰素病简称为干扰素病。为了更清晰的展示该组疾病内病种的演变过程，现将CrOW教授总结的干扰素病名单、2017版IUIS纳入的干扰素病名单和2019版IUIS更新的干扰素病名单做一对比(。此外，近期新发现的尚未被归类的干扰素病也列于表格的最后一列。需要特殊说明的是，由于蛋白酶体相关的自身炎症综合征(PRAAS)中I型IFN水平的升高机制暂不明确，故2019IU1S版干扰素病中未将其纳入，但多篇科学研究及综述仍认为PRAAS是一类重要

4、的干扰素病，其致病基因也由最早的PSMB8扩展至PSMA3、PSMB8、PSMB9、PSMB10、PSMG2和POMPo既往腺昔脱氨酶2(ADA2)缺陷被归类为非炎症小体相关性疾病,但近来研究发现ADA2也参与调节IFN通路，其缺陷可导致I型IFN的明显上调，故2019IUIS版将ADA2缺陷也列入干扰素病名单中。2发病机制如前所述，I型干扰素病的最基本也是最突出的特点为I型IFN的异常过度、持续的产生和激活。这些异常增多的I型IFN主要来源于：(1)内源核酸配体的异常积累从而“刺激I型IFN的产生(如核酸外切酶缺陷TREX1基因突变)；(2)核酸配体结构的改变从而刺激I型IFN的产生(如核糖

5、核甘酸杂合物RNA-DNA杂交物的持续存在RNASEH2A/B/C基因突变)；(3)核酸受体的敏感性增加或持续激活(如双链RNA的受体IFIH1基因突变)；（4） I型IFN信号通路中衔接子分子的敏感性增加（如IFN刺激蛋白STINGTMEMI73基因突变）；（5） I型IFN通路的负调控失效（如ISG15和USP18基因突变）；（6）与IFN信号通路的刺激或调节有关的其他机制，但仍不十分明确（如蛋白酶体相关基因、ACP5基因、COPA基因突变等）。从上述内容可以看出，绝大多数的干扰素病的发病机制与体内的核酸代谢极其相关，如果由于某种基因缺陷导致机体细胞核内、反转录原件或线粒体内出现异常积累而

6、又不能被精准消除的核酸或核酸代谢产物，那么极有可能造成干扰素病的出现。由于核酸代谢异常也是系统性红斑狼疮（S1E）等结缔组织病的发病因素之一，也就不难理解为何部分干扰素病可以出现早发性S1E的临床表现如DNA酶H（DNASE2）和类DNA酶I的核酸酶I（DNASE113）o3临床表现由于干扰素病是一组疾病，每一个疾病均有其独特的临床表现，因此每一个疾病的具体表现就不在此处一一赘述，当出现下述临床表现中的3条及以上时，则要高度怀疑干扰素病的存在：（1）皮肤改变（结节红斑、网状青斑等）；（2）血管病表现（冻疮样皮疹、微血管血管病、肢端坏疽等）；（3）脂肪营养不良；（4）关节病变（挛缩、非侵袭性关节

7、炎等）；（5）肌炎；（6）中枢神经系统表现（基底核钙化、脑白质病变、脑脊液淋巴细胞炎症等）；（7）肺部受累（间质病变、纤维化、肺动脉高压等）；（8）反复白细胞或淋巴细胞减少。除此之外，作者所在单位干扰素病队列中甲状腺功能异常、早发性S1E、生长受限、椎体等骨骼发育异常、早发青光眼等亦不少见，因此建议对疑诊干扰素病的患儿应完善眼部、内分泌、骨骼发育等相关评估，寻找更多证据的同时也能对各种合并症早干预、早治疗。部分临床表现本身即有一定的疾病指向性，如网状青斑和反复脑卒中则指向ADA2缺陷，冻疮样皮疹和肺间质病变则指向ST1NG相关婴儿期起病血管病（SAV1）,脂肪营养不良指向蛋白酶体病，而基底核钙

8、化、发育落后、癫痫等则更加提示是AGS。现将干扰素病可能出现的各系统临床表现简要整理如下。在这一部分需要强调的是，干扰素病的临床表现最核心的是自身炎症，如果拟诊为干扰素病的患者在未加任何干预治疗的情况下无任何炎症指标的异常，则不应该考虑这一类疾病。此外，尽管目前国内对于干扰素病的报道以散发病例为主，仍需注意对家族史的详细询问，进而明确是否存在干扰素病家系，对后续的遗传咨询及产前诊断也大有裨益。4诊断该类疾病的诊断主要依靠临床和实验室两大部分。临床方面，应牢牢把握患者的临床表现，如典型的皮疹、基底核钙化、发育落后等，同时注重家族史的采集。部分患者就诊时可能以某些不特异症状为主诉，但详细采集既往史

9、时可能发现，如早发性青光眼、自幼反复冻疮、视网膜色素变性等具有高度提示意义的临床表型。实验室检查方面，除了对患者进行包括自身抗体、免疫功能、炎症指标等系统评估之外，对于疑诊干扰素病的患者，还需分析I型IFN的表达水平（外周血、脑脊液等），可通过数字化酶联免疫吸附试验（E1ISA）或单分子阵列（SinIoa）等设备检测IFNa,如果IFNa的检出效率不高，还可以采用实时定量PCR的方法分析IFN刺激基因（ISG）的mRNA表达水平,目前主流ISG基因包括IFI27、IFI441、IFrT1、ISGI5、RSD2和SIG1EC1o通过计算ISG表达分数来界定标本是否存在IFN表达的上调。由于干扰素

10、病是单基因病，最后明确诊断仍需基因测序,如一代测序、二代测序特殊疾病基因包（pane1）,致病基因或全外显子组等,具体的选择应根据不同的临床背景、花费等而定。如果测序结果初筛阴性，还需注意有无存在大片段缺失、体细胞突变、嵌合体、表观遗传异常等相对不常见的原因。在这里，还需要强调两点。一方面，干扰素病中I型IFN水平的过度激活必须是该疾病病理机制的核心，而非一种生物学现象或者是生物标志物，自身免疫性疾病如S1E和原发干燥综合征等部分患者处于疾病活动期时也可见到体内I型IFN水平的升高，显然不能将伴有IFN水平升高的典型狼疮患者诊断为干扰素病。另一方面，回归到干扰素病的概念上，目前仍然将其落脚于呈

11、孟德尔遗传的单基因病，因此对于怀疑干扰素病的患者，如果上述表格中所列基因均无异常变异，则干扰素病的可能性小，除非该疑诊病例本身携带尚未被探明的新的致病基因。鉴别诊断方面，干扰素病需要与以下几类疾病相鉴别：（1）其他自身炎症性疾病，如主要为白细胞介素T介导的炎症小体病、主要为核因子（NF）-KB介导的非炎症小体相关的疾病等。这三类病均为单基因遗传的自身炎症性疾病，故均具有发病早，全身炎症突出等特点。但干扰素病中IFN水平明显升高，而另两类疾病中几乎无升高。此外，另两类自身炎症性疾病中常常以反复发热（周期热）、尊麻疹样皮疹、关节炎、浆膜炎、口腔溃疡等为主要表现，而干扰素病最常累及皮肤（坏死性血管炎

12、等）和中枢神经系统，发热并不是干扰素病的最突出表现。（2）其他自身免疫性疾病，如S1E、混合结缔组织病、原发干燥综合征等。实际上S1E可以是干扰素病的临床表现之一，如在AGS1DNASE2缺陷、DNASE113缺陷、SAVI中均可出现。但干扰素病的发病往往较早且除S1E表现之外常常合并基底核钙化、肢端坏疽等其他表现，如果按照S1E去治疗干扰素病，也往往疗效欠佳，如治疗过程中炎症指标不能改善等。而经典S1E多发病较晚，自身抗体也较干扰素病中的自身抗体更加特异，炎症指标在规范治疗后可很快恢复正常。因此，临床工作中如遇到发病年龄过早，或发病年龄正常但持续炎症指标升高（C反应蛋白、红细胞沉降率升高）、

13、临床表现不典型、治疗后存在持续低补体血症、存在家族史的S1E,应警惕存在干扰素病的可能。（3）伴免疫调节异常的代谢性疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良等。由于此类疾病发病早，由代谢缺陷所引起的免疫失衡也可导致S1E等疾病的出现和全身炎症指标的升高甚至是免疫缺陷，但该类疾病可存在血氨升高、血尿代谢病筛查明显异常等情况，故临床疑诊干扰素病但基因检测结果又为阴性时，还需考虑此类疾病。5治疗干扰素病的治疗目前仍以靶向治疗为主，靶向治疗主要包括JAK抑制剂和IFN受体单抗。由于JAK-STAT是传递IFN信号的重要介质，使用JAK抑制剂治疗干扰素病则顺理成章。目前国内上市的JAK抑制剂有托法替尼（Tofac

14、itinib）,芦可替尼（Ruxo1itinib）和巴瑞克替尼（Barieitinib）,剂量应根据体质量、药效、不良反应等随时调整，如出现严重感染、严重肝功能异常、严重骨髓抑制等情况应减药或停药，巴瑞克替尼还需根据肾功能情况调整用药剂量和给药频率。由于上述JAK抑制剂均无治疗干扰素病适应证，用药前需充分知情同意，必要时需经单位伦理委员会审批。IFN受体单抗尚在临床试验中，国内暂无此药。除靶向治疗外，Crow等曾使用抗反转录病毒疗法治疗AGS取得一定效果。也有文献报道糖皮质激素、吗替麦考吩酯、环抱素、沙利度胺等免疫抑制剂，以及人免疫球蛋白等生物制剂，均可在疾病的不同阶段或出现治疗瓶颈时起到辅助治疗的作用。总之，I型干扰素病为一组罕见的自身炎症性疾病,以体内I型IFN过度激活表达造成炎症损伤为突出特点。其临床表现多样，诊断需结合临床、IFN水平分析及基因测序。JAK抑制剂等靶向治疗为干扰素病的主要治疗方案。