国内外监管机构对制药用水质量控制的要点分析.docx

《国内外监管机构对制药用水质量控制的要点分析.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《国内外监管机构对制药用水质量控制的要点分析.docx（8页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、制药用水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，广泛用于药品生产过程和药物制剂的制备，同时也被用作溶剂、冲洗剂等1o制药用水的质量直接影响药品的质量，美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布多起因制药用水微生物污染等导致的药品召回事件或者警告信2。目前，国内外主要药典均规定了制药用水的质量标准及相关要求，但各国对制药用水的分类、制备方法及质量控制要求存在差异。本文汇总概括了中国、美国和欧洲制药用水的管理和技术要求，并对其分类及质量控制的关键点进行了对比分析，为国内制药用水相关技术标准建设及科学监管提供参考。Part1、国内外制药用水的分类及相关规定11中国中国药典2000年版（ChP2000）首次

2、收载制药用水，ChP2023规定制药用水依其使用的范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。制药用水至少应符合饮用水的要求。饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准3。纯化水为饮用水经蒸播法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水，其质量应符合纯化水项下的规定。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。注射用水为纯化水经蒸储所得，应符合中国药典（ChP）细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的条件下生产、贮藏及

3、分装，其质量应符合ChP注射用水项下的规定。灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，临床上主要用于冲洗剂、注射剂配制的溶剂或稀释剂，其质量应符合ChP灭菌注射用水项下的规定1中国药品生产质量管理规范(GMP)2010年修订版对制药用水的质量控制，制药用水系统的设计、安装、运行和维护以及制药用水的制备、贮存和分配等均有严格的规定及要求。同时明确制药用水应当适合其用途的规定，并符合ChP的质量标准及相关要求，同时明确制药用水至少为纯化水。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生，纯化水可采用循环，注射用水可采用70C以上保温循环等4。美国美国药典(USP)第1版收载了纯

4、化水与注射用水，USP第23版增加了纯化水和注射用水电导率和总有机碳(TOC)的测定z2018年修订版USP制药用水正式生效。现行的第2023年版美国药典(USP2023)收载的通则制药用水包括散装水(bu1kwaters)、包装水(steri1ewaters,无菌水)等，散装水包括纯化水(purifiedWater)、注射用水(waterforinjection)、透析用水(waterforhemodia1ysis)及纯蒸汽(puresteam)；包装水包括灭菌纯化水(steri1epurifiedwater)、灭菌注射用水(steri1ewaterforinjection)、抑菌注射用水(

5、bacteriostaticwaterforinjection)、灭菌冲洗用水(steri1ewaterforirrigation)、灭菌吸入用水(Steri1ewaterforinha1ation)；另外还包括其他类型的无氨水、无二氧化碳水、去离子水等。用于生产纯化水的最低质量水源为符合美国环保署、欧盟(EU)、日本或世界卫生组织(WHO)的饮用水，纯化水可通过去离子法、蒸储法、离子交换法、反渗透法、过滤法等技术进行制备。注射用水是通过蒸储法或采用等同或优于蒸储法的方法进行制备5。美国现行药品生产质量管理规范(CGMP)没有直接规定制药用水的相关要求，但对制药用水系统提出了要求(如要求管道材

6、质为3161不锈钢、静止保存24h内使用等)，同时明确生产无菌药品时，最后冲洗用水的质量要达到注射用水的标准等6。1.2 欧盟欧洲药典(EP)最早于1969年收载纯化水,1979年首次收录注射用水，2017年生效了等同蒸储技术的方法用于注射用水的制备，2019年删除了高纯水并新增提取用水。现行版EP(EPIo.6)制药用水包括纯化水、注射用水、提取用水。纯化水为饮用水经蒸储法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法进行制备，注射用水由纯化水经蒸储法、反渗透法、超滤法、纳滤法、电去离子等方法制备得到的制药用水。纯化水分为散装纯化水(purifiedwaterinbu1k)和包装纯化水(PUrifi

7、edwaterincontainers)o注射用水包括散装注射用水(waterforinjectionsinbu1k)x灭菌注射用水(steri1isedwaterforinjections)oEP明确要求如果散装纯化水的电导率检测结果不符合规定要求，应开展元素杂质风险评估7-9oEU于2023年发布了更新的制药用水质量指南10,该指南用以指导人用、兽用制剂和原料生产时制药用水的选择，帮助申请人在申报药品上市及补充申请时准确选择制药用水的级别等。指南明确要求制药用水要满足EP的要求，对制药用水的纯化、贮存系统进行验证要求等，同时分别明确原料药生产、制剂、清洁或淋洗等的可接受最低水质要求，其中制

8、剂制粒、片剂包衣和非无菌冻干前配方可接受使用的最低水质为纯化水，而无菌冻干前配方使用的最低水质应为注射用水。此外，EU药品生产质量管理规范(EUGMP)明确了制药用水的制备、贮存和分配等相关要求，新修订的“附录1V无菌产品生产还明确了注射用水系统应装备监测TOC和电导率等的连续监测系统，并要求作为直接灭菌用的蒸汽应符合相应要求。Part2、制药用水质量控制要求2. 1国内外药典制药用水质量控制一般要求ChP.USP和EP均规定了制药用水的质量控制一般要求，散装纯化水、注射用水控制要求汇总见表Io对比分析显示ChP较EP、USP对硝酸盐、亚硝酸盐、不挥发物、重金属等控制项进行检查11；另外，EP

9、明确如散装纯化水电导率不符合要求，应进行元素杂质评估，如用于透析液的制备还需检测铝元素和细菌内毒素。与EP、USP比较，ChP注射用水对酸碱度、氨、亚硝酸盐、不挥发物、重金属等控制项进行检测，EP明确用于制备透析液的散装注射用水应检测铝元素。ChPxUSP.EP均规定纯化水中微生物每毫升不得过100cfu,注射用水每100毫升不得过10cfuo检杳项纯化水注射用水ChP2023EP10.6USP2023ChP2023EP10.6USP2023性状胜澄清液体、无臭无色澄清液体,无臭琳无臭无色澄清液体,无臭酸碱度符合规定5.07.0氨/%0.00003O(XX)02易氧化物符合规定，符合规定,硝酸

10、盐0.000006%2.0IOs0.000006%2.0XIo-S亚硝酸盐0.000002%0.000002%电导率应符合规定应符合规定应符合规定应符合规定应符合规定符合规定TOCngrf,)0.50,0.5010.500.500.500.50不挥发物/(mg10011n1,)重金属/%0.00001一0.00001细菌内的EUrn1)0.25t0.250.250.25微生物/(CmIn1T)1001001000.10.10.1元素杂质应符合规定铝/(10)一10t10ta-TOC和易氧化物检测两项选b电导率如不符合要求需要进行元素朵Mi评估:c用T制备透析液表1各国药典纯化水和注射用水的质控

11、项对比2.2制药用水关键质控项2.2.1 电导率电导率是表征物体导电能力的物理量，其值为物体电阻率的倒数，单位是Scm-I或Scm-11o电导率是制药用水的关键质量属性,其与制药用水的纯度密切相关，纯度越高电导率越小。电导率可快速监测制药用水中电解质的总量，可反映水中氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳等无机电解质含量。因此，各国药典对制药用水电导率均有明确规定，对于纯化水，ChP电导率控制要求与EP基本一致，较USP宽松，在25条件下ChP和EP电导率限度均为5.1Scm-1(25),而USP严格为13Scm-1；对于注射用水，ChP电导率控制限度与USPxEP一致，在25条件下，限度均为1.

12、3Scm-11,12-13。ChP.USP.EP均收载了制药用水电导率测定方法,大多采用水-电解质二元混合体系的分析和总电解质浓度的测定，该检测方法快速、精确且操作简单，能在线实时监测水处理系统的工作情况。另外，要注意电导率与制药用水的PH值和温度有关，尤其温度对电导率测定值有较大影响，由于采用温度修正补偿方法所得结果误差较大，因此通常采用非温度补偿模式，基于实际温度或调节至指定温度（如ChP规定灭菌注射用水调节至25）,根据测得的电导率值与温度（或PH值）对应的电导率限度规定值比较判断测定结论。2.2.2 TOCTOC是表征制药用水中有机污染物含量的指标，TOC和电导率已成为水质量控制且能快

13、速监测的重要指标。相较于化学需氧量（CODer）、5日生化需氧量（BOD5）等方法，TOC更能准确、直接和全面反映水中总有机物的含量。制药用水中的有机物质主要来自水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长1。较低水平的TOC值意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素污染受到良好的控制。现行USP、ChP与EP对ToC的控制限度均为0.50mg1-11r14-15ChP.USPxEP均收载了制药用水TOC测定方法，有多种方法可用于测定TOC,通常应要求TOC测定技术能区分无机碳（如水中的二氧化碳）和有机碳，能排除无机碳对测定的干扰，同时应满足系统适用性试验的要求。2.2.3 微

14、生物制药用水在制备、储存和使用过程，易被微生物污染，微生物及其代谢产物会严重影响药品安全性,且水系统又比较复杂，因此制药用水必须基于风险管理理念，同时制定定期的微生物检测控制策略，以确保制药用水及产品的质量。需要注意的是水系统未保护的通气口、有缺陷的空气过滤器、破损的安全隔膜、经过未消毒的管道、未及时更换的活性炭、离子树脂（尤其是未及时更换）及再生化学试剂等易引起制药用水的微生物污染5ChP、USP与EP制药用水微生物控制方法上存在较大差异，主要差异为培养基和检查方法。对于纯化水ChP与EP均采用薄膜过滤法，而USP在推荐薄膜过滤法基础上，还允许采用平皿法用于微生物限度检查；注射用水各药典均将

15、薄膜过滤法作为唯一的检查方法。R2A琼脂培养基用于ChP纯化水和注射用水的微生物限度检查。USP通则1231制药用水没有指定微生物限度检查用培养基和培养时间，明确了样品采集后尽快进行检测，如果无法在采集2h检测，样品应在冷藏(28。C)下保存，并在24h内进行检测。EP则规定散装纯化水微生物检测采用R2A琼脂培养基，包装纯化水微生物培养采用胰酪大豆膝琼脂培养基。Part3、国内外制药用水监管差异对中国的启示3. 1制药用水种类现行USP收载的制药用水分类最多，不仅包括常规的纯化水、注射用水，还包括透析用水、纯蒸汽、灭菌吸入用水、无二氧化碳水、无氨水等。ChP收载的制药用水种类较少，覆盖面较窄，这给临床用药安全带来了较大风险，也难以适应行业发展，同时不利于科学监管。比如对于使用量较大的透析用水或透析液制备