黄芪甲苷在肿瘤治疗中的研究进展.docx

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1、黄黄甲昔在肿瘤治疗中的研究进展熊典；何琳莉；张舒婷；向富坤；张欣瑞；闫睿怡；龚旻昊川北医学院四川南充637000摘要：中药近年来在肿瘤治疗方面取得巨大进展。其中黄黄作为热门药物，其主 要成分黄英甲昔(ASTV)受到众多学者关注。多项研究表明AS-IV在肿瘤治疗中 显现出抑制肿瘤增殖、诱发肿瘤凋亡、加强人体免疫的多方面作用。本文通过总 结ASTV在肿瘤治疗中的作用以及机制，为肿瘤的治疗提供新的思路。Abstract: Traditional Chinese medicine has made great progress in tumor treatment in recent years. A

2、mong them, Astragalus membranaceus (AS-IV), a popular drug, has received much attention from scholars as its main component. Several studies have shown that AS-IV shows multifaceted effects of inhibiting tumor proliferation, inducing tumor apoptosis and strengthening human immunity in tumor treatmen

3、t. In this paper, we summarize the role and mechanism of AS-IV in tumor treatment to provide new ideas for tumor treatment.关键词：黄英甲昔肿瘤治疗作用机制Keywords: AS-IV, tumor therapy, mechanism of action近年来，恶性肿瘤发病率逐渐升高。2020年最新数据显示我国恶性肿瘤每 年新发病例已达392. 9万人，致死人数已达233. 8万人。平均每天都有6000多 人死于癌症，每分钟就有将近5人死于癌症。恶性肿瘤对于人类健康的威

4、胁已 经引起人们的高度重视，迫切需要寻找更有效且治疗成本可为患者所接受的新型 药物。黄芭(AStragaiUS membranaceus),豆科黄黄属植物，在中国分布于东北、 华北及西北地区。黄黄干根味甘，性微温，具益气固表、健脾补中、降压、抑菌 等功效，用于中医草药汤治疗各种疾病。黄英干根的主要成分是多糖、三菇皂昔 和类黄酮。皂甘是黄苗抗肿瘤活动的主要成分，ASTV是其主要活性成分，研究 发现其对于多种肿瘤的恶性进展具有抑制作用本文侧重于在各种抗肿瘤作 用方面取得的进展，分析ASTV在肿瘤治疗中发挥的作用。L对肿瘤的作用1. 1诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞发展的原因之一是对细胞凋亡的抑制。了解和

5、研究参与肿瘤细胞凋 亡启动的机制对于肿瘤的药物治疗非常重要。长链非编码RNA(LOng non-coding RNAjnCRNA)是长度大于200个核昔酸的非编码RNAo Li等在肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)的研究中发现 IncRNA 可参与 AS-IV 的抗肿瘤 作用。ASTV 通过下调 InCRNA-ATB,阻断白介素TI(InterIeUkinTL IL-Il)/ 信号转导和转录激活子 3(Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)信号通路，诱导HCC细胞凋亡，降低HCC

6、细胞活力。半胱天冬水解酶 (Caspase)可以选择性地裂解特定的蛋白质，并通过特异性地裂解目标蛋白质 天冬氨酸残基上的肽键诱导细胞凋亡，是细胞凋亡过程中重要的一环。刘阳 等研究表明AS-IV可以通过增加Caspase-3的表达，减少P-Akt的表达，来诱导 人类HCE-4食道癌肿瘤细胞凋亡。在吴安妮等人的研究中也发现AS-IV处理的 人非小细胞肺癌细胞A549和SPJAl实验组中，Ki67和PCNA的表达水平有显 著性下降；而caspase-3和caspasse_9的表达水平则是显著性上调，表明AS-IV 可以促进A549和SPC-Al细胞凋亡。Bcl-2基因家族在细胞凋亡的效应阶段起 决定

7、性作用。BaX属于BCI2家族里有促使细胞凋亡效果的基因。研究表明， 过度表达的Bax可以拮抗Bcl-2基因的保护作用而促使细胞凋亡。杨晶源等 研究发现AS-IV可以使Bax蛋白在肺癌细胞SPC-A-I内的表达量大大增加，减 弱Bcl-2蛋白表达，诱导SPC-A-I凋亡。裴岩岩.等对人乳腺癌MCF-7细胞 凋亡的研究中也证实了 AS-IV诱导癌细胞凋亡作用与Bcl-2基因家族的联系J 1. 2抑制肿瘤细胞侵袭和迁移.1.2.1 黄英甲甘可以抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力,且NF-kB抑制剂 可部分抑制ASTV对A549细胞的作用口汽 研究发现，黄黄甲昔通过抑制肺和心 脏中LPS诱导的NF- B

8、和AP-IDNA结合活性可抑制小鼠体内急性炎症反应网。1.2.2 多数研究报道均表明Vav3与肿瘤的发生与侵袭有关。其中介导鸟昔 酸交换因子Vav3的下调能产生AS-IV的抗肿瘤作用，降低活化的Racl的水平。 且ASTV可通过抑制原位乳腺肿瘤的生长及向肺部的转移,而Vav3的异位表达 逆转了 ASTV对细胞侵袭性、活性、MAPK信号传导和MMP表达的抑制作用。最 后证实AS-IV是通过抑制Vav3介导的Racl/MAPK信号通路阻止原发性乳腺癌细 胞的侵袭?1. 2. 3 MMP家族能够降解细胞外基质中的多种蛋白成分,从而促进肿瘤侵袭、 转移。目前，关于家族中MMP-2和MMP-9的研究颇多

9、。有学者发现在肺癌细胞 A549中AS-IV通过蛋白激酶（PKC- Q -pERKD/2- NF- B通路可以将其中MMP-2 和MMP-9的表达降低，最后达到转移抑制的作用。在体外研究时，马鹏飞等使 用AS-IV处理肝癌细胞MHCC97-H,结果得出MMP-2、MMP-9分子蛋白质和mRNA 表达水均显著下降，并且出现肝癌细胞侵袭能力降低的情况。另外，HCIa细胞 在经过黄黄甲甘处理后，其中MMP-2和MMP-9的蛋白表达均下调，可见AS-IV 能够抑制Hela细胞侵袭能力。1.3抑制肿瘤的增殖、分化直接抑制肿瘤细胞的增殖、研究肿瘤细胞分化机制对于肿瘤的形成、发展与 预后有着重要意义。AS-

10、IV可通过与细胞增殖、生长相关的通路PI3KAkt完成 对癌细胞增殖的抑制I。De/等通过MTT研究法发现其抑制作用或许是通过降 低Akt磷酸化来实现的且呈剂量依赖性。AS-IV还可以增强抗氧化酶活性以及消 除自由基底。基于ASTV的此特性，在抗肿瘤方面可达到抑制癌细胞增殖的效 果。杨晶源等以ASTV干预人肺癌细胞，实验数据表明其可阻碍癌细胞SPC-A-I 的增殖，分析机制作者认为可能和增强了抗氧化酶SOD与GSH-Px活性有关。Li 等物也发现AS-IV能通过减弱MAPK/ERK信号通路在体内外的磷酸化来抑制胶质 瘤细胞U251的增殖。文献3也显示了 AS-IV可能通过下调MMP-2、MMP

11、-9的表 达水平抑制Hela细胞的增殖。1. 4调节肿瘤微环境肿瘤微环境与癌细胞的生长迁移侵袭等相关。Wang等网发现AS-IV可以抑 制胃癌相关成纤维细胞的作用，从而改变胃癌微环境。而这一作用正是通过改变 miRNA的表达量来实现的。实验发现AS-IV通过下调致癌因子巨噬细胞集落刺激 因子（M-CSF）以及上调抑癌因子组织金属蛋白酶抑制剂2 （TIMP2）的表达以达 到抑癌作用。Zhang如等通过AS-IV干预ID0（口引噪胺-2, 3双氧加酶）诱导肺癌微1基金项目：四川省大学生创新创业训练计划项目（编号：S）:南充市哲学社会科学重点研究基地名老中 医医案研究中心2022年度资助项目（编号：

12、YAZX22-QN-10）2通讯作者：何琳莉，E-mail:环境免疫逃逸的研究表明了 AS-IV能够作用于IDO,抑制其介导的肿瘤微环境免 疫逃逸。除此之外，Duan等基于网络药理学分析了黄芭主要成分AST对非小 细胞肺癌肿瘤微环境的调控，揭示了 AS-IV调控非小细胞肺癌肿瘤微环境相关靶 点物质，进一步反映出ASTV对于肿瘤微环境的调控。1 . 5抑制肿瘤组织血管生成肿瘤发展的过程离不开血管新生。肿瘤血管的生成是一个多因素、多途径、 复杂的网络系统,针对某一单一靶点常常不能够遏制或扭转其结构高度异质及形 态异常。因此，针对肿瘤血管生成信号通路的不同作用机制的药物的靶向组合疗 法将是未来研究的

13、一个重要领域。大量的实验研究表明，一些心血管保健品和药 物联合通过影响肿瘤血管生成的各个环节，在肿瘤新生中发挥着多功能、多途径 的调节作用，并发挥着抗肿瘤侵袭和转移的作用，对治疗肿瘤和新生血管具有重 要的研究意义。研究发现顺钳、AS-IV、姜黄素以及AS-IV配伍姜黄素对裸鼠瘤重抑制率、 瘤体积抑制率明显升高，裸鼠肿瘤组织的HIF-I 、VEGF阳性表达IOD值明显降 低,其中以ASTV配伍姜黄素的抑制效果和降低程度最为显著。HlFT a和VEGF 的表达显示，黄英和姜黄素的组合有效地抑制了肿瘤的增生和质量的增长。这表 明，HIFTQ和VEGF的组合能有效地调节肝细胞癌病变，并通过抑制肿瘤内新

14、生 血管的形成来阻止肿瘤的发展阎。2 .对免疫的作用2. 1对巨噬细胞的作用巨噬细胞是肿瘤微环境的一个重要组成部分，并介导炎症和肿瘤的启动和发 展。一旦进入周围组织，巨噬细胞的进一步激活和极性取决于局部组织微环境 的变化。因此，巨噬细胞是一个高度可塑性和异质性的细胞群，在组织内环境的 平衡中发挥着重要作用，参与炎症反应，保护人们免受病原体感染。巨噬细胞可 以通过微环境中的各种因素被极化为Ml和M2亚型。Ml型巨噬细胞主要在抗感染和抗肿瘤的免疫应答过程中发挥作用。WANG 等常规培养小鼠巨噬细胞RAW264. 7及小鼠Lewis肺癌细胞baoLLC-Luciferin, 加入AS-IV后RAW2

15、64. 7细胞Ml型巨噬细胞表面标志CD16/32表达增高，M2型 巨噬细胞标志CD206表达无明显变化，对肿瘤细胞的杀伤效率显著增强,实验说 明Ml型巨噬细胞在AS-IV的作用下发生极化产生抗肿瘤效果。M2型巨噬细胞往往被叫做肿瘤相关巨噬细胞，可以促进癌细胞的发生发展， 是主要的肿瘤浸润性免疫细胞之一XU等研究发现在ASTV处理后，与 M2型巨噬细胞极化相关的基因表达明显减少，表明ASTV抑制了 M2型巨噬细胞 的极化。另有实验表明，AS-IV可以抑制M2型巨噬细胞诱导的A549细胞和H1299 细胞的转移和血管生成。小鼠体内实验显示，ASTV抑制肿瘤生长并减少转移， 同时肿瘤组织中M2型巨

16、噬细胞的比例也随之下降。此外，ASTV通过AMPK信号 途径部分地抑制了巨噬细胞M2的极化，从而抑制了肺癌发展。2. 2.对T细胞的作用对于肺癌的研究发现AS-IV可下调调节性T细胞(TrCg)和上调细胞毒性T 细胞(CTL),从而增强抗肿瘤免疫反应除刈。AnleZhang皿在C57BL/6小鼠中 通过来自IDO高表达的LCWiS肺癌细胞建立一个原位肺癌模型,对比研究ASTV 对各组小鼠的影响。结果显示，ASTV在体内和体外都下调了 Treg细胞，上调 了 CTL细胞，还可以阻断体内外IDO诱导。张安乐.通过对脾脏的研究分析IDO 通过增强Treg细胞增殖和抑制CTL细胞来促进免疫逃逸，而AS-IV则通过抑制 IDO诱导的免疫逃逸来抑制原位肺癌的肿瘤生长。AS-IV和B -榄香脂素的组合 还可以增强肝癌小鼠巨噬细胞表面分子的表达，促进其被树突状细胞激活，加 强自身作用，进一步改善肿瘤小鼠的内在免疫功能和细胞免疫，从