医药结晶工艺方法开发.docx

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1、医药结晶工艺方法开发目录1 .序言12 .结晶工艺对药物晶型的影响13 .结晶工艺开发流程24 .结晶方式比较35 .结晶工艺优化46 .结晶产品的表征4我国是医药生产大国，从化学药品产量来看，在医药制造市场规模不断扩大的大背景下，2018年1-12月全国化学品原药产量为282.3万吨，2023年化学药市场的销售额也将会占整个医药市场的49%。在制药工业中，超过大半的药物以晶体形式存在，85%以上的生产过程中都含有结晶操作。在原料药(AP1)的生产过程中，结晶是固体原料药最后的必经步骤，结晶过程使原料药具有特定的纯度、粒度及晶型，因此药物开发过程中的结晶工艺方法是一道很重要的工序。2018年全

2、国化学药品原药产量及增长情况2 图12018年全国化学药品原药产量及增长情况(数据来源中商产业研究院数据库)3 .结晶工艺对药物晶型的影响结晶是指物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在晶胞的排列数目、位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构。晶型的不同晶格导致了它们在溶解度、熔点、稳定性等物理化学性质上的表现都不相同。对于结晶产品，一般从纯度、晶型、晶习、粒度分布、溶解速度等几个指标来判断结晶质量。通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制，以达到提高药效和生物活性的目的。固态性质对药物的影峭结晶度（不定量或半结形态的存在）多晶型,溶剂

3、化（水化）.tt.3格缺陷Ii粒尺寸分布IS粒影态Ii触盘面结构有机和无机杂质.残余溶剂和分解产物手性分离位阳（激生物限制）度度和延及性*界点.东裂压力.压痕耍度.应力松弛.屈JR压力,YoaIIK模薜电荷分布物理化学6定性吸水性.溶解度曲线和溶解速率加工性能：博密度,凝索作用，流动/液流性，致密度Ii粒渗透性（如：颗粒吸附性）生物可用性（药物吸收性）药刑的机定位和均匀性毒性物理化学和异构稔定住研磨和压片慢能集瞿和流动怏能图2结晶过程的固态性质与药物特性的关系。图源：韩金玉，颜迎春，常贺英，eta1.新型药物结晶技术团.化工进展，2002,21（12）:945-948.4 .结晶工艺开发流程第

4、一步：确定产品目标品质第二步：科学分析结晶体系第三步：设计工艺框架第四步：确定安全操作范围第五步：在安全操作范围内工艺细节下图是结晶工艺流程示意图图3结晶工艺流程示意图一般通过浓度/悬浮密度、过饱和度、体系混合效果、晶种、二次过程控制、终点条件等方面进行工艺设计。5 .结晶方式比较表1结晶方式比较三种结型方式比较1.结晶方式适用范围操作关健辘放大风险冷却结晶溶解度随温度变化明显；在低温下（-0）溶解度足够低；溶质在冷却范围内稳定冷却速率；程序控温；品种适量；搅拌效果.溶解度随温度变化大，易得大晶体.小溶析结晶良溶剂和抗溶剂均为ICHH类或出类;溶剂消耗量适当；不形成溶剂化物.晶种放置量、方式、

5、时机；添加速度控制；溶析剂流加方式和速率；温度；搅拌效果.溶解度随溶析剂变化大，混合要求高，但多晶型筛选易控制动力学.不易得大晶体小反应结晶伴随成盐或成共品的结品过程.反应液滴加速率及滴加位置；搅拌速度大于反应速度；反应液浓度；添加速度：保证反应在介稳区内发生.反应过程非常迅速结棉过程的进程很快，结晶过程难控制。大其他结晶技术：球形结晶技术（分为湿式球形聚结法及乳化溶剂扩散法），适用于通过常规手段无法改善颗粒性质；超声结晶技术，用于制备特殊晶种；超临界流体结晶；局通量结晶技术；准乳化结晶；微重结晶法；媒晶剂等结晶技术。6 .结晶工艺优化药物分子结构越来越复杂，同时也因为杂质分布的不同，结晶工艺

6、的开发可以帮助我们在进行工艺放大到生产规模时达到目标（如获得唯一目标晶型、获得高纯度产品、获得适于制剂的颗粒、简化操作同时降低成本等）。在已确定结晶工艺目标的情况下，针对不同的工艺目标选择不同的研究方法，一般优化途径有以下几种：晶体结构和形状控制：晶体的结构和形态控制不仅仅是功效的要求，在一定的情况下，是实现晶体纯度控制的关键。一般通过控制操作条件，比如控制结晶过程不同过饱和状态，不同混合强度，调整结晶温度来控制，其次还有溶剂添加剂及溶质添加剂进行晶体结构和形状控制。晶体尺寸和分布控制：需要考虑连续结晶或者间歇操作结晶。连续结晶过程的粒度和粒度分布控制主要通过控制结晶过程的过饱和度（成长速率、

7、成核速率），搅拌强度（固体的悬浮状态、成核速率），细晶排除，分级排料等手段来控制。间歇操作的粒度与粒度分布主要是找到最佳操作时间表，控制晶种添加，过饱和度控制曲线等方法控制。纯度控制：晶体本身的纯度很高，其杂质主要是由于晶体包裹和表面粘接母液而造成的，增大颗粒粒径，减少颗粒分布宽度可以解决小晶体、分布宽，固液分离不完全的情况；控制晶体的形状和晶习可以解决晶体形状不规则造成分离困难的现象；控制过饱和度和晶体生长速度也可以解决包晶造成母液在晶体内；控制成核速率可以改变晶体的聚并，减小包晶现象。过程工业化技术：1）一般通过放大实验方法以及计算流体学放大。2）对结晶生产过程中的工艺参数进行优化3）对生

8、产设备进行优化7 .结晶产品的表征针对获得的结晶产品进行表征分析仪器及设备有X射线粉末衍射仪、差示扫描量热仪、拉曼显微光谱仪、扫描电子显微镜、水分子吸附仪、光学显微镜等设备。拉曼光谱可以实现结晶过程中溶液浓度和固体结构形式的同时在线观测。水的拉曼散射强度比其他分子弱，因此可以与红外光谱互补，用于水溶液中浓度在线测量。缺点是固体粒子和溶液会相互干扰，需要合适的模型来分离这种相互干扰。科学分析结晶体系和确定安全操作范围是保障工艺可靠放大的必备条件之一，药物结晶过程工艺水平高低不仅会影响晶体药物纯度、形状、大小等指标，而且会导致不同晶型产品，这些均会影响药物安全及其疗效和生物利用度。药物结晶过程放大由于影响因素众多且复杂，结晶工艺研究仍以实验研究为主。针对结晶工艺的研究，新阳唯康可以提供结晶过程可放大可重复可转移，同时，基于晶型研究的海内外多年丰富经验，我们也可以提供“问题”化合物结晶方案的指导和意见，让结晶产物能够稳定的成为所需的晶型。