2023乳腺癌主要分子病理指标检测结果解析.docx

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1、2023乳腺癌主要分子病理指标检测结果解析乳腺癌治疗、预后相关分子病理标志物检测是精准治疗的基石。所有新发乳腺癌及新发转移灶均需要检测雌、孕激素受体和HER2的表达，此外Ki-67阳性指数在治疗效果预期中起着重要作用。本文关注乳腺癌治疗、预后相关核心分子病理标志物检测指南与规范的解读，并结合本中心积累的工作经验，旨在提高对不一致、少见、异质性及临界值等特殊结果的认识。病理医师成为乳腺癌诊治团队中有价值的一员，不仅需要诊断肿瘤，还需要更深入的掌握肿瘤诊断中与治疗相关的信息，并将每一例肿瘤的生物学特征进行转化解读，帮助团队精准治疗。鉴于雌激素受体（ER）/孕激素受体（PRHER2检测在乳腺癌患者治

2、疗决策中起着关键性作用,中国专家组编写了相关检测指南并不断更新。指南的推出规范了检测的流程，提高了判读的一致性。但由于肿瘤的多样性，还存在一些特殊情况（如临界值、异质性以及双色原位杂交检测中的特殊病例），这类病例时常出现不一致结果，如何为特殊病例选择适宜的治疗方案是临床医师面临的难题，而病理医师将有助于解读特殊数据、协助肿瘤科医师确定治疗方案。细胞Ki-67阳性指数与乳腺癌组织学分级、生存期、预期化疗反应密切相关，目前Ki-67几乎是所有乳腺癌病理中心首选检测的增殖指标，但是不同观察者、评估方式可导致解读存在差异。一、激素受体在浸润性乳腺癌激素受体检测报告中,需体现ER/PR核表达的阳性率以及

3、强度。我中心采用弱、中、强划分着色强度，当一张切片出现着色强度不同时，报告着色强度的范围或者平均着色强度；阳性率的报告需反映整个切片浸润成分中阳性细胞所占比率（而非阳性细胞最集中区域的阳性率（-）临界值结果的解读现有的指南推荐1%肿瘤细胞出现弱着色即定义为阳性，然而低倍镜下往往不能有效的观察灶性低水平的激素受体表达，因此对于那些低倍镜下看上去是阴性的病例，需要在高倍镜下阅览切片以除外临界值（1%10%弱阳性IER临界值乳腺癌病例的临床处理仍然是个难题，参照指南这部分病例会从三阴性乳腺癌的治疗或者临床试验中排除。当前的证据显示ER弱阳性的乳腺癌所具有的组织病理学（高组织学分级、地图样坏死、片状生

4、长）特征、分子基因谱与三阴性乳腺癌相近。近年来，针对乳腺癌ER临界值的回顾性研究meta分析显示：临界值/低水平ER表达的病例可能并不能从内分泌治疗中受益，但这类患者的总预后优于ER阴性（1%）组。由于缺乏前瞻性研究的数据，需要综合其他临床病理学因子选择对ER临界值病例有益的临床决策，以便于临床细化ER临界值病例的治疗策略。（二）与病理特征的关系乳腺癌的病理学类型与激素受体的阳性/阴性有着很强的相关性,所以一旦与预期结果不一致时我们需要重新复核，以便发现可能存在的问题。组织学分级为1级的浸润性导管癌或经典型浸润性小叶癌通常是ER阳性，低级别的导管原位癌、包裹性乳头状癌以及实性乳头状癌都往往表现

5、为均匀的ER阳性，一些特殊类型癌（纯型小管癌、纯型黏液癌、纯型筛状癌）多是ER阳性。需要注意的是，一些特殊类型的低级别乳腺癌ER/PR（以及HER2）可以阴性，包括腺样囊性癌、分泌性癌、低级别腺鳞癌、高分化鳞癌、低级别大汗腺癌、低级别纤维瘤病样化生性癌。这些类型虽然是三阴性，但其中一些患者预后较好。此外，良性病变中微腺性腺病表现为边界不清、肌上皮缺失、三阳性的特点，需要同低级别的浸润性导管癌、小管癌鉴别。二、HER2在HER2的免疫组织化学（IHC）结果判读流程中，细胞膜染色的完整性、染色的强度和所占百分比是判读的关键。我们使用调整放大倍数半定量染色强度的方法：在25倍目镜下能观察到的膜着色定

6、义为强着色,1020倍目镜下观察到的染色定义为弱-中等着色，只在40倍下才检测到的染色定义为微弱着色。（-）HER2瘤内异质性的解读尽管大部分HER2阳性病例表现为均匀的膜着色，但病理医师也发现了一些罕见病例，例如”10%肿瘤细胞呈现完整、强的胞膜着色”。2009年美国病理医师学院（CAP）指南规范了HER2异质性的定义：同一肿瘤中出现5%50%的肿瘤细胞HER2/CEP17比值2.2。需要明确的是,如果出现10%肿瘤细胞呈现完整、强的胞膜着色即判读为HER2阳性,如果不足10%的情况则考虑为临界值（2）,建议原位杂交检测。如果原位杂交也支持HER2的异质性，那么3+区域需要单独计数，并标注H

7、ER2阳性细胞占整个肿瘤的比例。HER2异质性现象将增加病理医师判读HER2的主观性,以下列举我中心1例HER2异质性病例（图1,图2,图3,图4）,最初检测的原发灶中约20%的肿瘤细胞出现胞膜强着色初次判读IHC3）但鉴于存在异质性表达，我们增加了第2个、第3个原发灶蜡块以及淋巴结转移灶蜡块的检测，结果均阴性。我们前期研究发现：当扩增肿瘤细胞所占比例超过25%时，荧光原位杂交（FISH）结果阳性率比低于25%组显著提高，对于异质性现象应该引起重视，尽可能的了解整个肿瘤的情况以免漏诊或者只计数阳性细胞，而给出不全面的结果。针对异质性病例，除了了解原发灶的HER2状态以外,如果存在转移灶，应增加

8、转移成分的检测，同时加强与肿瘤学医师的沟通,提高临床对肿瘤生物学行为的认识。目前HER2异质性患者是否能从抗HER2治疗获益尚无定论。美国哈佛大学丹娜法I白癌症研究院OttoMetzgerFi1ho教授在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上介绍了迄今为止第1项针对瘤内HER2异质性乳腺癌患者的前瞻性临床治疗研究，其目的是探讨经典的抗HER2治疗是否适用于HER2异质性乳腺癌患者。研究发现，HER2异质性是双靶向（曲妥珠单抗+T-DM1）治疗方案获得病理完全缓解（patho1ogica1comp1eteresponse,pCR）的有效预测因子，但需要注意的是由于存在异质性，该组病例均未获

9、得pCRo肿瘤的异质性是其生物学行为的一大特点，对于不含化疗的单纯靶向治疗需谨慎。（-）HER2原位杂交临界值的解读对于HER2CEP172.0,平均HER2拷贝数/细胞之4.0且6.0的病例，参照2014年指南这部分被定义为HER2原位杂交临界值。其发生率报告不一,我们的临床数据显示，在1266例HER2IHC2+的肿瘤中，有116例（9.2%）为HER2原位杂交临界值。多中心数据显示，该组病例常表现为ERHtt,HER2IHC2+的特点，仅有极个别病例达到IHC3+o当前指南认为此类患者IHC结果若不是3+,其能否从抗HER2靶向治疗中获益尚不确定，故判读为阴性。HER2临界值肿瘤是否真的

10、应当划分为阴性病例？临界值病例具有HER2蛋白低水平表达(IHC1+、2+且原位杂交临界值)的现象,可以利用肿瘤的这一特征予以针对性治疗。2019年ASCO会议就介绍了一项正在进行的多中心In期随机临床研究，对比了新型fam-trastuzumabderuxtecan(T-DXd,DS-8201a)在HER2低表达的、不可切除和/或转移性乳腺癌患者中治疗的有效性及安全性。随着研究者们在HER2低表达领域的不断探索，HER2低表达肿瘤的治疗药物有望被研发出来，从而重新定义并更新HER2乳腺癌的诊断、治疗格局。三、Ki-67阳性指数目前Ki-67评分体系包括阳性及阴性细胞的手动计数、”eyeba1

11、1ed”评估、数字定量图像分析体系。尽管从观察者评估的一致性而言，整个切片(g1oba1用均计数似乎更好一些,但近来有研究显示热点区(hotspots)计数可以作为独立预期因子，可能更有临床意义。(-)Ki-67阳性指数的IHC染色判读我中心采用整张切片与热点区相结合的方法评估：(1)扫描整个切片，至少选择3个以上的高倍镜(400)下的代表性区域计数；(2)肿瘤细胞浸润性生长的边缘区域应该包含在选择的范围内；(3)如果存在热点区，这一区域应该包含在选择范围内；(4)浸润成分中肿瘤细胞任何程度的核着色即定义为阳性细胞；(5)必须计数500个以上肿瘤细胞，最好1000个以上细胞；(6)避免评估原位

12、癌成分。Ki-67阳性指数20%定义为高增殖水平，10%为低水平，针对评估分数在10%20%之间的病例，我们推荐使用中位Ki-67范围。(二)特殊结果的解读在三阴性乳腺癌病例中Ki-67往往高表达阳性率范围30%80%),HER2阳性/ER阴性的病例中Ki-67的主要阳性范围20%60%若上述病例无新辅助治疗史)中Ki-67阳性指数少于20%则视为与预期结果不符。在ER阳性病例中Ki-67阳性指数变化范围较大，高分化、组织学1级的ER阳性乳腺癌的Ki-67阳性指数可以小于5%而高组织学分级的ER阳性乳腺癌中Ki-67阳性率可能大于20%o尽管ER阳性病例的Ki-67评估更具有挑战性，但Ki-67阳性指数与组织学分级具有很好的相关性。一些因素可能影响Ki-67的评估,例如组织缺血时间过长、固定不充分将导致Ki-67过表达。此外，组织学分级使用核分裂象评分，而Ki-67针对的是细胞周期中所有活化细胞，所以这2个参数并不完全一致。总之，随着分子病理时代的到来，病理医师的作用将越来越重要，我们不但需要完成这些分子标志物的检测，还需要整合信息、诠释结果，并协助临床治疗的细化。病理医师需要不断更新知识，针对疑难病例检测结果与临床以及病理信息相悖的情况，为临床医师提供专业建议。