2023从药理学角度看胰高糖素样肽-1受体激动剂的心血管保护作用机制.docx

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1、2023从药理学角度看胰高糖素样肽受体激动剂的心血管保护作用机制2型糖尿病(type2diabetesme11itus,T2DM)作为一种代谢型炎性疾病，其在发病机制上与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosc1eroticcardiovascu1ardisease,ASCVD)有许多共同之处。近期的研究表明，多种新型降糖药物存在显著的心血管保护作用，特别是胰高糖素样肽-1受体激动剂(g1ucagon-1ikepeptide-1receptoragonist,G1P-1RA)可明显改善ASCVD患者预后。深入分析并了解G1P-1RA的靶器官保护作用机制可以更加合理地应用该类药物，还可以为未来

2、基于胰高糖素样肽-1(g1ucagon-1ikepeptide-1,G1P-1)的全新药物开发提供重要思路。一心血管结局试验中的G1P-IRA心血管获益迄今为止，共有8种G1P-1RA的心血管结局试验(cardiovascu1aroutcomestria1s,CVOT)已经完成,其中有5种G1P-1RA已被证明可以减少主要不良心血管事件(3pointmajorcardiacadverseevents,3PMACEz包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险。第1个报道G1P-1RA具有心血管保护作用的CVOT是2016年发表的1EADER研究。在这项研究中，9340例同时至少合并1种

3、心血管疾病的T2DM患者被随机分配到利拉鲁肽(1.8mg,1次/d羯或安慰剂对照组,随访的中位时间为3.8年结果显示z3PMACE在利拉鲁肽组的发生率为13.0%,而在安慰剂组为14.9%o利拉鲁肽对于3PMACE的减少主要包括降低心血管死亡及非致死性心肌梗死的发生率。在SUSTAIN-6研究中，3297例T2DM患者被随机分配到司美格鲁肽（05mg或1.0mg,1次/周）组或安慰剂组。2年的随访期内，司美格鲁肽MACE的发生率为6.6%,而安慰剂组为8.9%o司美格鲁肽的获益是由于显著降低了非致死性卒中的发生率，并存在降低非致死性心肌梗死的趋势。在HarmonyOutcomes研究中，946

4、3例伴有冠状动脉疾病的T2DM患者被随机分配到阿必鲁肽（每周30mg或50mg）组或安慰剂对照组。在随访期间，与安慰剂组相比阿必鲁肽显著降低了3PMACE的发生宅分别为7%和9%）,其中非致死性心肌梗死的发生率显著降低。在REWIND研究中，9901例有心血管疾病史或心血管风险因素的T2DM患者被随机分配到度拉糖肽（1.5mg,1次/周）组或安慰剂组。在随访期间（中位时间5.4年），度拉糖肽组12.0%的患者和安慰剂组13.4%的患者发生了主要终点事件，度拉糖肽的主要获益来自于非致死性卒中风险的显著下降。在AMP1ITUDE-0研究中，4076例T2DM患者（约90%患有心血管疾病）被随机分配

5、每周1次接受4mg或6mg的efpeg1enatide组或安慰剂组，随访的中位时间为1.81年，结果显示,efpeg1enatide组中有7.0%的患者发生了3PMACE,而安慰剂组为9.2%o虽然AMP1ITUDE-0试验中很大一部分患者也接受了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的治疗，但无论患者是否接受这类药物治疗，efpeg1enatide都会降低3PMACE的发生率。然而,并非所有的G1P-IRA都具有心血管保护作用。E1IXA试验显示，在6068例具有近期急性冠状动脉综合征病史的T2DM患者中，使用利司那肽治疗不能降低3PMACE风险。同样zEXSCE1试验显示，在14752例T2DM患者

6、中，接受艾塞那肽治疗后的患者3PMACE发生率与安慰剂组没有显著性差异。在FREEDOM研究中，4156例T2DM患者被随机分配接受安慰剂组或皮下持续输注艾塞那肽（20g,持续3个月，然后每天60g）组。在随访期间（中位时间16个月），发现持续输注艾塞那肽组的3PMACE并不低于安慰剂组。排除上述研究在试验设计的差异、样本量大小、药物剂量和随访时间上的影响，药物本身或许是决定G1P-1RA心血管获益的最主要原因。二.从ASCVD病程进展看G1P-1RA的作用机制ASCVD是由动脉粥样硬化这一病理生理过程所导致的包括冠状动脉性心脏病、脑血管病与外周动脉疾病在内的一系列疾病的总和。ASCVD患者合

7、并T2DM的比例更高，心血管风险显著增加，且糖尿病大血管病变的本质也是动脉粥样硬化。糖尿病在发病过程中引发的氧化应激和非感染性慢性炎症导致了动脉粥样硬化的发生和发展。糖尿病作为心血管事件的危险因素之一，在疾病进程早期加速了心血管事件链发生的演进过程。G1P-1RA可以通过多种病理生理机制抑制动脉粥样硬化的形成和进展，这其中包括减少氧化型低密度脂蛋白(oxidized1ow-density1ipoprotein,ox-1D1)形成，减少泡沫细胞形成，减少病变区域巨噬细胞浸润，减少内皮功能障碍，降低氧化应激水平等。在载脂蛋白E和低密度脂蛋白受体敲除的小鼠模型中，给予西方饮食喂养诱导动脉粥样硬化后，

8、应用司美格鲁肽及利拉鲁肽干预可减少主动脉斑块面积，降低颈动脉内膜厚度。对小鼠主动脉进行解剖分析显示，利拉鲁肽还可通过下调胆固醇乙酰转移酶1抑制泡沫细胞形成。司美格鲁肽可抑制多种介导动脉粥样硬化形成的基因表达，其中包括胆固醇代谢和脂质介导的信号传导，诱导白细胞募集的趋化因子,白细胞黏附相关蛋白，细胞外基质合成、降解以及斑块出血相关基因。OX-1D1诱导的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化斑块形成的重要步骤。利拉鲁肽可能通过丝裂原激活的蛋白激酶信号通路减轻ox-1D1导致的内皮细胞紧密连接丢失，抑制单核细胞黏附，同时促进内皮细胞释放一氧化氮，从而抑制内皮损伤。T2DM患者晚期糖基化终末产物可诱导血管平

9、滑肌细胞亚型转换，常表现为从梭状收缩亚型转换为菱形分泌亚型，从而加速冠状动脉粥样硬化。利拉鲁肽可通过抑制核因子活化B细胞K轻链增强子信号通路及激活蛋白激酶A信号通路显著抑制晚期糖基化终末产物诱导的冠状动脉平滑肌细胞形态改变及I型胶原的生成和分泌。在糖尿病大型动物模型中应用利拉鲁肽可在冠状动脉支架植入22周后显示出更小的新生内膜面积及更大的管腔开放面积；并且显著降低促炎因子肿瘤坏死因子-Q及白细胞介素6的浓度,并增加抗炎因子白细胞介素10的水平，这一效果可被胰高糖素样肽-1受体（g1ucagon-1ikepeptide-1receptor,G1P-1R）拮抗剂Exendin（939）所阻断。提示

10、G1P-1RA可通过G1P-1R进一步调节促炎、抗炎细胞通路，发挥血管保护作用。在多种高血压小鼠和大鼠模型中利拉鲁肽和艾塞那肽均可降低实验动物的收缩压和舒张压。此外，利拉鲁肽也可增加心房心肌细胞中利钠肽的分泌，而在临床研究中也观察到了类似的作用。综上，G1P-IRA干预ASCVD疾病进程并非体现在单一药效学终点上，其对于降糖、减重、心肌的保护、降压、利钠利尿以及抗炎等效果协同产生了心血管保护作用。三、从G1P1RA结构看ASCVD获益机制即便多种G1P-1RA均可产生心血管保护作用，但临床研究表明，不同的药物分子对于心血管获益存在明显差异。与天然G1P-I分子同源性较高的司美格鲁肽（同源性94

11、%）、利拉鲁肽（同源性97%）、度拉糖肽（同源性90%）和阿必鲁肽（同源性97%）的心血管保护作用要强于非同源性的艾塞那肽（同源性53%）和利司那肽（同源性50%）oG1P-1RA的同源性高低决定了药物在体内代谢片段的结构，高同源性的G1P-1RA可被二肽基肽酶IV及中性肽酶代谢后形成与内源性G1P-1接近的代谢产物片段。这提示G1P-I代谢产物片段可能是介导其心血管保护的重要物质基础。此外，G1P-1R在体内脏器中的表达谱也从另一角度证明G1P-1RA的心血管保护作用可能在一定程度上不依赖于G1P-IR。虽然G1P-IR的检测差异取决于物种、具体的实验方法和检测手段，但不可否认的是，多种技术

12、手段均证实G1P-IR仅高表达于胰腺，低表达于心肌细胞和血管平滑肌细胞。除此之外，G1P-1R还在消化道、肺和肾脏上有极低的基础表达。这说明G1P-IRA的多效性可能是由其代谢片段作用于非G1P-1R途径实现的。G1P-1R作为经典的G蛋白偶联受体家族成员，激活后可升高细胞内的环磷酸腺昔(cyc1icadenosinemonophosphate,cAMP)及环磷酸鸟首(cyc1icguanosinemonophosphate；cGMP)水平。事实证明多种可以增加细胞内CAMP及CGMP水平的药物均可产生优良的心血管保护作用,例如沙库巴曲缴沙坦、维立西呱对于心脏的保护作用及多种磷酸二酯酶抑制剂的

13、扩血管作用。因此G1P-1及G1P-1RA的这一作用主要通过受体依赖的方式实现，如若抑制G1P-1R则可以中和利拉鲁肽的扩血管作用。而对于G1P-1RA代谢片段的作用机制目前仍处于研究过程中，学者们发现G1P-1及其代谢片段可作用于其他G蛋白偶联受体发挥功能，例如肠抑胃肽受体、胰岛素样生长因子受体、胰岛素受体及胰高糖素受体。此外G1P-I代谢片段还可能通过非受体依赖的内吞方式进入细胞内，或通过未知受体发挥生物学效应。在分子水平，人们发现G1P-1的代谢片段G1P-1(9-36)、G1P-1(28-36)、G1P-1(32-36)均能产生显著的线粒体保护效应。这些片段可激活线粒体自噬，清除损伤的

14、线粒体，同时G1P-1也减弱了缺氧诱导的线粒体膜电位破坏和功能障碍。线粒体功能损伤是引发ASCVD发病的重要原因，衰老的线粒体以及线粒体自噬水平降低均参与了氧化应激的发生，且内皮功能的障碍、平滑肌细胞的增殖、免疫细胞的活化以及巨噬细胞的泡沫化均与线粒体功能异常相关。因此G1P-1RA也可视作是一种潜在的线粒体保护药物，从而使得ASCVD患者获益。在敲除G1P-1R后，G1P-1及其代谢产物仍可发挥明显的心血管保护作用。在AScVD小鼠模型中应用G1P-I(737),以及其代谢片段G1P-K9-37)、G1P-1(28-37)均可显著减少小鼠动脉粥样硬化脂质核心并增加纤维帽厚度，达到稳定斑块的作

15、用。将健康志愿者体内采集的血小板暴露于G1P-1(7-36).G1P-1(9-36)及G1P-1类似物利拉鲁肽后，这些多肽均可减少由花生四烯酸诱导的血小板激活以及胶原途径的血小板聚集，且这一过程不能被G1P-IR拮抗剂Exendin(9-39)阻断，提示该作用同样独立于G1P-1R途径。综上所述，G1P-1RA可通过G1P-1R依赖和非依赖的方式发挥重要生物学功能。目前临床应用的G1P-IRA可分为长效激动剂(日制剂及周制剂)和短效激动剂，以及同源性激动剂(基于人源G1P-1序列)和非同源激动剂。来自临床和基础医学的证据表明，同源性和半衰期是决定G1P-1RA心血管获益的重要条件，高同源性、长半衰期的药物具有更好的ASCVD获益。然而G1P-1RA的心血管保护的具体分子机制仍需进一步地阐明。