2023儿童注意缺陷多动障碍遗传学研究进展.docx

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1、2023儿童注意缺陷多动障碍遗传学研究进展摘要注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorderxADHD)是儿童最常见的神经发育障碍之一，病因复杂，遗传因素在儿童ADHD的发生和发展过程中起到了关键的作用，遗传率高达75%o该文就儿童ADHD遗传学研究进展进行总结,主要从候选基因，全基因组关联研究(GWAS),表观遗传学，基因拷贝数变异(CNVs)等方面展开讨论，以了解儿童ADHD的遗传学研究进展，进一步帮助医务工作者从遗传学方面增加对该病的认识。注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperact-ivitydisorderzADHD

2、)是常见的儿童神经发育性疾病，以注意力不集中、活动过多和冲动、学习困难、神经和精神发育异常为主要临床表现1-2o据报道ADHD至少对5%的儿童有影响30这种疾病严重影响患儿的学习、人际关系和社会互动，而我国学者也提出ADHD患儿存在反应抑制、工作记忆等冷执行功能缺陷40该病常共病其他情绪障碍，给患儿及其家属造成极大痛苦,也给社会造成巨大的负担。ADHD具有家族聚集现象，是多基因的遗传性疾病，遗传因素在ADHD的发生发展过程中占有重要的地位，ADHD也成为遗传率最高的神经发育障碍之一,遗传率估计超过75%5-60此外，患有ADHD父母的后代也比没有患有ADHD父母的后代有更多的ADHD和其他认知

3、和精神障碍的风险7o探究儿童ADHD的遗传学进展可能有助于儿童ADHD的进一步诊断、治疗及预测。本研究就儿童ADHD的遗传学研究进展现总结如下。1候选基因与ADHD1.1 多巴胺能系统基因多巴胺改变是ADHD神经生物学中研究最早也是研究最多的基因之一。多巴胺转运体(DAT)是治疗儿童ADHD药物哌甲酯的主要靶点，多巴胺转运体1(DAT1)基因包含15个外显子，位于染色体5p15.3上，是ADHD中研究最广泛的候选基因之一，DAT1基因可以参与调节与ADHD儿童工作记忆相关的大脑活动81多巴胺受体D2(DRD2)基因编码多巴胺受体2,研究发现DRD2的rs2283265多态性和多巴胺转运体基因(

4、S1C6A3)的rs2707多态性的分布与ADHD存在显著相关性9J9多巴胺受体D4(DRD4)基因，位于11号染色体p15.5区发育过程中完整的DRD4信号对ADHD表型的发展至关重要。研究显示DRD4GG基因型的儿童患ADHD的可能性高于DRD4GA/AA基因型(rs752306)的儿童10针对韩国ADHD儿童的研究结果也显示DAT1和DRD4的具有高度遗传性和高度重复性的DNA片段在儿童ADHD的遗传病因中起作用110而一项在针对ADHD人群的研究也显示多巴胺受体D5(DRD5)能对ADHD的发病年龄产生影响，而对多巴胺受体D3(DRD3)基因的功能多态性也被证明可能在儿童ADHD发展过

5、程中起作用12o1.2 血清素能系统代谢基因血清素能系统可以改变儿童对环境线索的反应与ADHD有显著的相关由11,135-羟色胺IA受侬5-HT1AR）和5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）是两种必需的5-HT受体,已被证实与ADHD行为密切相关14o5-羟色胺转运体基因（S1C6A4/5-HTT）编码5-羟色胺转运体（SERT）,控制5-羟色胺（5-HT）的有效性，其启动子区（5-HTT1PR）包含长等位基因（1）和短等位基因（S）,当ADHD患儿存在S等位基因和S/S基因型时,行为问题和多动的得分更高，而当存在1等位时,执行缺陷更高1513去甲肾上腺素能系统相关基因去甲肾上腺素能基因多态性

6、能影响治疗ADHD的药物如哌甲酯和托莫西汀对ADHD儿童的疗效16o其中去甲肾上腺素转运体（NET,S1C6A2）基因调节ADHD儿童的内在大脑活动、视觉记忆和注意力17o-2A肾上腺素能受体（ADRA2A）基因也是ADHD的候选基因，与携带与ADRA2Ars553668AA基因型的儿童相比，携带ADRA2Ars553668GGGA基因型的儿童患ADHD的风险增加18,而编码a-2C-肾上腺能受体的ADRA2C基因也对于儿童ADHD的类型诊断具有指导性意义。1.4酶系统基因两种含黄素的同工酶基因，即单胺氧化酶A（MAoA）与单胺氧化酶B（MAOB）基因均与ADHD相关。针对印度高加索人群的研究

7、也显示，MAOA和MAOB变异可能与ADHD的病因有关，并可能导致男孩ADHD的发病率较高190MAOA参与多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT等神经递质的分解代谢中起着重要作用,而MAOB也被认为通过DA的代谢调节冲动、注意力和对ADHD的易感性。一项针对韩国儿童ADHD的研究结果表明zMA0A的基因多态性能对ADHD产生显著影响，其中rs6323TT基因型是韩国儿童ADHD的保护因素20,而ADHD儿童持续的注意缺陷的症状也被证明与MAOA基因变异有关210儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因位于染色体22q11.21,是精神疾病中最常被研究的基因之一。该基因在儿茶酚胺（多巴胺、肾上腺素和去甲

8、肾上腺素）的分解代谢中起着重要作用。COMT基因的Va1158Met多态性在ADHD儿茶酚胺能神经递质的分解中发挥了重要作用22o且至少一个C0MT158Met等位基因的携带者对早期生活逆境更为敏感，儿童期的注意力不集中和多动或冲动症状严重程度更高230COMT在ADHD儿童中的作用不但影响ADHD儿童相关行为的发展，还可能影响额叶皮层的发育240此外,COMT基因的突变与ADHD儿童的灰质体积减小有关251色氨酸羟化酶2（TPH2）的rs17110747也与ADHD的异常行为和认知受损有关，并具有性别特异性26o多巴胺降化酶（DH）是催化DA向NE转化的主要酶，D阳基因的变异与托莫西汀治疗儿

9、童ADHD的反应有关271其他神经发育通路的相关基因如脑源性神经营养因子（BDNF）与突触相关蛋白-25（SNAP-25）的基因变异也会对神经发育造成不同影响，给ADHD带来风险28-29o2全基因组关联研究（GWAS）与ADHDGWAS已成为研究ADHD遗传因素的重要工具,可以在不依赖候选基因的情况下，识别特定疾病中影响较小的常见遗传变异，GWAS具有分析整个基因组中数十万甚至上百万个单核苗酸多态性(sing1enuc1eotidepo1ymorphism,SNP)的独特能力。2019年通过对20183例被诊断患有ADHD患儿和35191名对照的GWAS研究中确定了12个独立位点中超过全基因

10、组显著性的变异，其中几个基因组位于与ADHD相关的神经发育过程和神经生物学相关的基因中包括FOXP2、S0RCS3和DUSP6等基因组300而一项纳入8项的GWAS荟萃分析结果也表明，包括儿童和成人的ADHD具有共同的遗传学背景310GWAS数据的通路和基因集分析表明，参与神经递质释放、神经系统发育，轴突生长和突触传递调节的通路与ADHD有关32,这也进一步支持了ADHD神经发育病理生理学的假设。全基因组显著位点所涉及的其他基因具有相关的生物学作甩钙粘蛋白13基因(CDH13)为GWAS的热门基因,在细胞间黏附和神经细胞生长中发挥重要作用，CDH13rs11150556CC基因型与ADHD儿童

11、中更多的多动、冲动症状相关331研究也发现各种参与神经递质调节的SNPs者B与ADHD有关，如DRD1和DRD2的SNPS也被认为是儿童ADHD的危险因素3403表观遗传学与ADHD表观遗传学是指基因表达的持续调控35,表观遗传调控已被证明对许多神经精神疾病的发展有影响，而表观遗传学在儿童ADHD的发生发展中也起到了重要作用。儿童出生时的DNA甲基化在多个基因组位置上区分了ADHD儿童的潜在症状变化361一项针对双胞胎儿童ADHD的研究揭示了ADHD和非ADHD兄弟姐妹间存在几种差异甲基化基因37,ADHD儿童行为异常的严重程度与多巴胺能和5-HT能基因的不同甲基化模式之间存在显著关联38oD

12、AT1甲基化能影响对ADHD患儿对哌甲酯治疗的反应性390患有ADHD的男性儿童的外周组织中CpG甲基化程度增加，这也提示ADHD中的外周DNA甲基化标记物可能是有研究价值的，并为未来更大样本的研究提出了有针对性的假设40o除了DNA甲基化，微小RNA(MicroRNA)的干预也是表观遗传调控机制之一。MicroRNA是短的非编码RNA,负责转录阶段后的基因调控。患有ADHD的动物模型和人类样本的研究中都发现了外周MicroRNA浓度的变化41OMiCrORNA在调节ADHD相关基因如BDNF、DAT1xHTR2C、HTR1B等中发挥作用42-43o与正常儿童相比，MicroRNA-5692b

13、和MicroRNA-Iet-Yd在ADHD儿童中表达中存在差异，ADHD患儿中MicroRNA-5692b主要在多巴胺、去甲肾上腺素等信号通路中发挥作用，而MicroRNA-1et-7d主要在神经元的分化中发挥作用444基因拷贝异(CNVS)与ADHDCNVs是一种特殊类型的染色体结构变异,因DNA片段的缺失或重复影响同一染色体位置的大量碱基对。研究发现CNV对儿童ADHD遗传结构有显著贡献45,而与行为相关基因的CNVs参与了ADHD的发病机制46o针对患有ADHD儿童及其父母的研究显示CNVs的基因突变率高达4.6%,其中两个基因组位点16p13.11和22q1121的重复均与ADHD的患

14、病风险相关47o也有研究结果显示CNVs与女童而非男童ADHD的概率增加有关,可能的机制是富集了CSMD1基因480由于CNVs在ADHD儿童中研究较少，因此需要进一步研究更大的样本量进行相关研究，以确认CNVs对ADHD的贡献。5结语本文总结述了儿童ADHD的遗传学相关进展，遗传因素影响了首次诊断ADHD的时间、ADHD持续到成年的症状以及共病模式490未来需进一步探索儿童ADHD遗传学的未知领域,并对不同群体进行大样本的遗传学研究，增加外显子测序等技术对儿童ADHD的研究。医务工作者也需要了解最新的儿童ADHD遗传学进展，以确定特定表型ADHD遗传特征的不同临床发展，从而向家属提供足够的遗传咨询，更好促进儿童ADHD的早期发现及干预。