2023慢性乙型肝炎病毒感染相关性骨质疏松.docx

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1、2023慢性乙型肝炎病毒感染相关性骨质疏松摘要临床上常观察到处于不同病程的乙型肝炎病毒感染患者合并有骨质疏松，但其发病机制复杂，而临床表现早期无特异性，且临床关注不足，常易影响患者预后。现针对慢性乙型肝炎病毒感染相关的骨质疏松发病机制、诊断和治疗进行总结，以提高对该病的认识。正文骨质疏松是慢性肝病中最常发生的骨骼疾病，我国慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染患者基数大，故慢性HBV感染相关性骨质疏松发病人数也较多。导致慢性HBV感染患者骨质疏松的原因包括患者老龄化相关的原发性骨质疏松、慢性乙型肝炎(chronichepatitisBvirus,CHB)甚至肝硬化发展导

2、致的并发症骨质疏松、长期服用核苛(酸)类似物进行抗病毒治疗药物不良反应导致的骨质疏松、骨软化，以及乙型肝炎肝硬化患者移植后发生的骨质疏松。不同原因所致骨质疏松在诊断、治疗、管理上都有明显差异，若早期未能及时发现、干预，后期会出现严重的骨痛，重者可导致骨折及畸形，骨质疏松所致骨折不仅是老年患者致死致残的主要原因之一，还严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担；而目前尚无乙型肝炎病毒感染患者相关骨质疏松的诊治指南。本文阐述了慢性乙型肝炎病毒感染患者发生骨质疏松的发病机制、诊断及治疗特点，旨在提高临床对这类患者的甄别，及早干预，提高慢性乙型肝炎病毒感染患者的生活质量。一、CHB、肝硬化相关

3、骨质疏松慢性肝病患者中骨质疏松症的患病率从4%21%不等1,肝硬化患者的骨质疏松症患病率接近12%55%20研究表明，CHB肝硬化患者的骨质疏松发病率为65%,明显高于对照组（22%）,且在肝硬化Chi1d-Pugh分级中C级较之于A、B级骨质疏松的发生率明显上升引。近年来研究发现非肝硬化的慢性HBV感染也会影响患者的骨密度。Chen等在1项基于51144例受试者的大规模研究发现,非肝硬化的HBV感染者与骨密度降低显著相关，尤其是在男性人群中4。A1ward等5的研究显示在非肝硬化的CHB患者中，女性患者的HBeAg清除率高于男性，绝经前女性抗HBeAg和HBsAg抗体的检出率可能高于绝经后女

4、性和男性。因为女性高雌二醇水平增加了淋巴细胞中干扰素-Y的水平，并增强了外周血中单核细胞的特异性抗原应答，使男性HBV患者较女性有更高的炎症活性，对显著降低骨密度起到了促进作用。上述研究进一步说明HBV感染非肝硬化阶段对骨密度的影响。而美国一项多中心的研究则得出了相反的结果6,可能与研究中未控制女性绝经状态有关，尚需要控制女性的年龄范围做进一步研究。Byrne等7在美国进行的一项大规模人群的研究还显示HBV感染发生髓部骨折的风险率与种族有关。但目前相关研究尚少,仍需进一步证实。(-)发病机制1 .免疫和炎症反应：非肝硬化的CHB导致骨质疏松目前普遍被认可的机制是HBV介导的免疫调节和慢性炎症作

5、用。Rank1-Rank-OPG系统的失衡是骨质疏松发生的关键，该系统是慢性炎症环境中骨骼稳态的关键调节因子8。HBV长期存在、活跃时，免疫反应被激活，与慢性HBV相关的炎症反应介质肿瘤坏死因子0(tumornecrosisfactor-,TNF-a白细胞介素(inter1eukin,I1)-1,I1-6表达增加，刺激成骨细胞产生核因子KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuc1earfactorB1igand,RANK1),使RANK1-RANK-OPG系统失衡，破骨细胞大量激活导致患者骨量减少。同时，TNF-还能抑制成骨细胞的生成、促进成骨细胞的凋亡，使骨吸收增加7

6、。也有研究认为HBV感染相关性骨质疏松与HBV感染者代谢综合征的高发病率有关。在患有代谢综合征的CHB患者中，合并骨质疏松风险的比例显著增加9。HBV感染能激活固醇调节元件结合蛋白1(Stero1regu1atorye1ement-bindingprotein1,SREBPI)和过氧化物酶体增殖物激5舌受体Y(peroxisomeproIiteratoractivatedreceptorY,PPAR)转录，从而诱导肝细胞脂肪样变、参与调控脂质和糖的转录，导致胰岛素抵抗和代谢综合征,这些合并症可能促进了CHB患者骨质疏松的发生10o2 .成骨细胞的抑制：发展为肝硬化的CHB患者，在炎症及免疫反应

7、作用的基础上，多种机制进一步作用，增加了患者发生骨质疏松风险。肝硬化失代偿期，肝脏合成胰岛素样生长因子-MinsuIin-I汰egrowthfactor-1JGF-1)能力降低。IGF-1在骨骼的生长发育中起主要作用,通过稳定如连环蛋白(B-Catenin增强Wnt依赖性(Wnbdependent)活性来减少成骨细胞凋亡并促进其生成。此外，肝硬化患者骨硬化素(Sderotin,SOST)水平升高，阻止Wnt与低密度脂蛋白受体相关蛋白-5/6跨膜受体(1ow-densityIipoproteinreceptor-re1atedproteins-5/6transmembranereceptors)

8、结合，从而阻止了成骨细胞分化以抑制骨形成口1。肝硬化患者胆汁淤积胆红素、胆汁酸异常增多，通过降低强成骨因子骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMPs)的表达，增加对Saos-2细胞凋亡通路的调节，下调强成骨转录因子如RUNX2的表达等方式，改变了骨形成的速率12,使骨形成受阻。3 .破骨细胞的异常激活：肝硬化患者下丘脑-垂体-性腺轴功能下降，雌激素、睾酮分泌的减少增加了破骨细胞寿命的同时减少成骨细胞寿命13。同时，失代偿期患者肾功能下降，钙磷代谢异常，机体为了代偿低钙血症、高磷血症和其他因素对机体的影响，促使甲状旁腺功能亢进的发生，高甲状旁腺素通过增加机体成骨

9、细胞和间质细胞RANK1的合成,促使破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞，促进骨的吸收。4 .肾功能损伤对骨代谢的影响：肝硬化失代偿期患者有效循环血量减少，估算肾小球滤过率(estimatedg1omeru1arfi1trationrate,eGFR)下降而出现肾损伤，进一步可发展为肝肾综合征。早期干预肾功能是可逆的，若不及时治疗，可导致慢性肾功能不全。钙磷代谢紊乱常发生在肾功能不全的患者中，使钙在异位组织中沉积、钙化；高磷血症促进纤维生长因子23(fibregrowthfactor231FGF23)的生成，升高的FGF23通过下调Ia-羟化酶表达从而抑制1,25-二羟活性维生素D1,25-(OH)

10、2D合成14。此外，慢性肾功能不全的患者易发生代谢性酸中毒，该途径使骨盐溶解增加，增加了骨质疏松的风险15。5 .肠道微生态对骨代谢的影响：肝硬化患者肠-肝-骨轴发生了改变。肝脏与肠道密切接触，暴露于肠道细菌及细菌代谢产物的环境中；当发生门静脉高压时肠道水肿，肠壁通透性增加，导致”肠漏综合征:肠道微生物群落菌群改变，增加了病原菌的定植肠道生态失衡。一方面肠道微生物的失衡激活了To11样受侬to11-1ikereceptorzT1R）信号通路;革兰阴性菌产生大量的脂多糖（1ipopo1ysaccharides,1PS）成分在血液中以低水平循环;肠道菌群产生的一系列代谢物短链脂肪酸（short-c

11、hainfattyacids,SCFAs口引噪衍生物（indo1ederivatives多胺类（po1yamines）参与免疫调节；这三条路径均激活相关炎症因子促进炎性反应的发生，促进破骨细胞的活动14o另一方面，肝硬化患者肠道淤血，肠道益生菌的减少，影响了维生素K的合成和吸收。维生素K是骨钙素竣化过程中一个重要的辅助因子,它的缺乏会使骨钙素生成减少，导致骨矿化异常16。除以上几条途径外，有研究称肝硬化失代偿期的肝脏能通过降低纤维生长影响骨基质的胶原结合、增加癌胚纤维连接蛋白，进而抑制成骨细胞的功能口刀。肝硬化患者长期营养不良，肌肉萎缩、肌量减少，使患者处于低体质量指数（BMI）状态，低BMI

12、和骨质疏松的发生密切相关；近年来对肝硬化患者营养状况关注增加，发现肌肉减少症较BM1而言，与骨质疏松症有更为紧密的联系18。（二）诊断CHB、肝硬化相关骨质疏松患者的诊断，目前国际上尚无指南，这类患者的诊断仍需参考我国原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）1指南推荐以双能X线吸收检测法（dua1energyX-rayabsorptiometry,DXA）测量骨密度，符合以下三条之一者，诊断为骨质疏松：(1)骸部或椎体部脆性骨折；(2)DXA测量的中轴骨骨密度或挠骨远端1/3的骨密度T值2.5;(3)骨密度测量符合低骨量(-2.5t值-1)+肱骨近端、前臂远端及骨盆脆性骨折。骨代谢生化标志物的检

13、测能反应骨代谢状态，并且对区分单纯的原发性骨质疏松可能有益，当血清i型原胶原n-端前肽、血清i型胶原C-末端胶交联、碱性磷酸酶、甲状旁腺素(Parathroid=hormone,pth期指标升高时,要注意是否存在甲状旁腺功能的亢进19。此外，chb患者应完善病毒学检查，评估病毒活动带来的骨损害风险；肝硬化患者进行Chi1d-PUgh评分，肝功能Chi1d-PUgh=nC级的患者更易发生骨质疏松。肝硬化患者长期肝营养不良常伴随血钙、维生素d、维生素k水平降低，igf-1合成减少，性激素代谢异常，肠道菌群紊乱、肾小球滤过率不同程度的降低，尽可能全面地评估发现所有导致骨损害的因素,有助于后续治疗。(

14、三)治疗CHB、肝硬化相关骨质疏松患者最重要的是治疗原发病，改善肝功能，消除危险因素。对于HBV感染患者应该首先评估患者病毒学指标，合理抗病毒治疗。肝硬化失代偿的患者，改善门静脉高压、胃肠道功能，减轻胃肠道淤血、水肿，调节肠道菌群，降低胆红素水平可能有益。针对肠道菌群失调，益生菌给药减少了I1-I轿口TNF-造促炎因子和溶骨细胞因子的表达，故慢性肝病骨质疏松的患者有望通过调整肠道菌群来治疗20。营养支持的抗骨质疏松作用在肝病患者中还未明确，但治疗中应考虑营养因素。乙型肝炎肝硬化患者经常食欲不振且营养不良，应给与均衡的营养支持。建议的卡路里摄入量为3050Kca1kg-Id-1,蛋白质摄入量建议

15、为1-1.8gkg-1d-1,每餐碳水化合物占摄入总卡路里的45%75%,脂质占20%30%21o多项研究表明,适量补充支链氨基酸也可能有益22。在抗骨质疏松药物治疗上，目前还没有专门针对肝病患者的指南，还应基于普通骨质疏松指南。首先应补充钙和维生素D,总钙摄入量应达到每天1000mg至1500mg;1,25-（OH）2D是维生素D的最终活性代谢物，是补充维生素D的较好方法19o虽然钙和维生素D广泛应用于骨质晞松症患者，但依从性不佳，有研究显示连续使用超过一年的老年非肝硬化患者的数量不到50%23,因此临床医师应该加强患者的随访管理。双磷酸盐被认为是治疗慢性肝病患者骨质疏松最有效的药物，其他的

16、还有促骨形成药物，如氟化钠、IGF-I,但这类药物在慢性肝病患者中应用的研究尚少，需进一步研究评估。此外，针对CHB患者肾损伤，改善有效循环血容量，减少血容量不足，维持水电解质平衡、改善酸中毒均有益于减少骨质的流失。二、核苗（酸）类似物治疗CHB相关的骨质疏松核昔（酸）类似物是治疗CHB的有效药物,主要通过抑制HBVDNA的复制治疗CHBo但由于HBV共价闭合环状DNA并不能被完全清除，停药后易复发，因此需要长期、规律用药。以往的研究已发现，长期应用某些核甘酸类似物治疗的患者，骨损害风险增加，表现为骨质疏松和骨软化。国内外已有多篇低剂量应用阿德福韦酯、替诺福韦后出现低血磷性骨软化症24,25,26的文献报道。(-)发病机制已有大量研究表明核苜酸类似物可导致肾小管转运蛋白功能异常、线粒体毒性、肾小管上皮细胞损伤，使肾小