2023甲状旁腺功能亢进症术后骨饥饿综合征的临床研究现状.docx

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1、2023甲状旁腺功能亢进症术后骨饥饿综合征的临床研究现状摘要骨饥饿综合征(hungrybonesyndromezHBS)是甲状旁腺功能亢进症行甲状旁腺切除术后常见的并发症之一，严重时可危及生命。目前国内外缺乏骨饥饿综合征的诊治指南。近年来，关于骨饥饿综合征的危险因素、发生机制、诊断及治疗等方面有较大进展。骨饥饿综合征的发生与术前血清钙水平、甲状旁腺激素、骨转换标志物、年龄及其他多种因素有关。识别骨饥饿综合征的高危因素，有助于对骨饥饿综合征患者进行早期诊治。【关键词】骨饥饿综合征；低钙血症；甲状旁腺功能亢进；骨转换标志物-刖百骨饥饿综合征(hungrybonesyndrome,HBS)是指甲状旁

2、腺功能亢进症或术前有骨高转换状态的患者行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)后出现甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)下降，骨骼摄取钙、磷、镁增多，血清钙降低所导致的一系列临床表现。目前国内外对于诊断HBS所界定的术后低钙血症发生及持续时间缺乏统一标准。普遍认为术后血清总钙浓度2.1mmo1/1或低钙血症持续超过4d,血PTH正常或升高者可诊断为HBS1oPTX术后甲状旁腺功能减退症亦可表现为低钙血症，但血PTH降低，血磷正常或升高。本文对HBS流行病学、危险因素、发生机制、诊治等方面作一综述，以提高临床医师对HBS的认识，为识别HBS高危人群、

3、及早诊治HBS患者提供一定思路。01HBS的流行病学及临床表现HBS的发生并不罕见。原发性甲状旁腺功能亢进症(primaryhyperparathyroidism,PHPT)术后发生HBS的概率为8.5%2;青少年队列平均年龄(15.22.9)岁PHPT患者术后HBS发生率可达34%31继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhyperparathyroidism,SHPT)术后HBS的发生率为25.9%4o此外，HBS还可见于部分甲状腺功能亢进症、甲状腺髓样癌患者行甲状腺切除术后。继发于胃癌骨转移、肝移植治疗胆管闭锁后5的HBS亦见个案报道。HBS的临床症状常表现为低钙血症,可伴低磷和(

4、或)低镁血症。血清钙通常在术后24d降至最低点，持续时长取决于术前骨转换率的高低以及残余非病理性甲状旁腺组织恢复正常功能所需的时间。由于低钙引发神经肌肉兴奋性增高，患者术后即可出现口周、手、足的感觉异常、麻木或刺痛感，以及痉挛、搐搦、癫痫样发作、躁狂、心律失常(如QT间期延长、房室传导阻滞)，重者甚至发生血压降低、喉痉挛等。部分患者可能没有任何症状,Chvostek征和Trousseau征可提示无症状患者潜在的手足抽搐。02HBS的危险因素及发生机制2.1 血清钙水平PHPT患者术前血清钙水平越高，术后低钙血症发生率越大。Press等6研究发现，当PHPT患者血清钙3.125mmo1/1时,术

5、后发生低钙血症的风险显著增高。对SHPT患者而言，术前血清钙越低，术后发生HBS的风险越高7IO其机制可能为血清钙降低将刺激PTH分泌，PTH与肾脏中的受体结合，促使1,25-二羟维生素D31,25(OH)2D3产生，PTH和1,25(OH)2D3均与成骨细胞上的受体结合，促进核因子受体激活剂KB配体(RANK1)的表达，从而刺激破骨细胞性骨吸收。研究表明zSHPT患者术前血清钙2.55mmo1/1,术后不易发生HBS8o2.2 维生素DPHPT患者术前血25-羟维生素D25(OH)D水平与血PTH、血碱性磷酸酶(A1P)和血清钙水平呈负相关。合并维生素D缺乏的PHPT患者术前补充维生素D可降

6、低血PTH和A1P水平，而不会引起血钙进一步升高。但Kader1i等9研究表明，PHPT患者术前维生素D水平与术后HBS的发生没有明显相关性。Press等6根据术前维生素D水平将1785例PHPT患者分为4组：维生素D缺乏组血25(OH)D30ng/m1维生素D补充组血25(OH)D40ng/m1o4组患者术后低钙血症的发生率及钙需求量基本相同。一项前瞻性研究将102例缺乏维生素D的PHPT患者分为对照组、维生素D补充组1血25(OH)D补充至20ng/m1;补充组H血25(OH)D补充至30ng/m1;3组患者术后HBS的发生率分别为16%、23%、8%(P=0.22)10;进一步证实术前补

7、充维生素D不能预防PHPT患者术后HBS的发生。综上，目前大部分临床研究表明，PHPT患者术前维生素D水平和HBS发生没有明确关系。PHPT合并维生素D缺乏的患者在维生素D恢复正常水平前接受PTX手术不会增加术后HBS的发生风险。2.3 血PTH水平PTH可通过RANK1/骨保护素通路调节骨吸收和骨形成之间的平衡。在持续高剂量的PTH刺激下，成骨细胞表达RANK1增加，激活核因子KB,上调破骨细胞数量促进骨吸收;RANK1以环氧合酶-2依赖性方式诱导人骨髓巨噬细胞中的血清淀粉样蛋白A1和血清淀粉样蛋白A2才卬制成骨细胞分化mPTX后血清PTH水平快速下降,低水平PTH优先与成骨细胞上的PTHI

8、型受体结合,激活Wnt/%连环蛋白信号通路，促进骨形成；诱导骨保护素产生，抑制骨吸收，血液中大量钙磷流入骨组织，HBS也由此而来。一项基础研究对成骨细胞系MC3T3-E细胞予以大剂量的PTH诱导时，培养基中细胞矿化结节的形成受到抑制；撤除PTH后，抑制作用解除、矿化结节数量增加，培养基中的钙磷水平迅速降低121术前血PTH水平与术后HBS的发生密切相关。JakUbaUSka等13发现PHPT患者术前血PTH409.0pg/m1,术后HBS的发生率90%o术前、术后PTH水平变化幅度与术后低钙血症的严重程度直接相关，术后PTH下降百分比更大时，低钙血症更严重。1iU等14提出公式:Canadir

9、=Capreop1-0.35(PTHpreop-PTHintraop)ZPTHZpreop2(CaPreoP:术前血清钙；Canadir:术后最低血清钙;PTHpreop术前血PTH;PTHintraop:切除腺体后15min的血PTH),根据PHPT患者术前血钙、术前及术后血PTH预测患者术后最低血钙水平,以此决定是否对患者进行早期干预，即当Canadir269.0U/1z术后发生低钙血症的可能性较大,预测的敏感性为89.2%,特异性为64.3%oZoU等17发现SHPT患者术前血A1P277.0U/1术后易发生严重低钙血症敏感性为73.8%,特异性为63.2%o骨钙素是SHPT患者发生HB

10、S的独立预测因子，当患者骨钙素1208.0ng/m1时预测发生HBS的敏感性为32.0%特异性为87.0%18o关于其他BTM与HBS的研究较少，期待未来有更多临床研究阐述如I型前胶原氨基端延长肽、CTX.TRACP等指标与HBS的发生关系。2.5 其他因素放射学检查表现为溶骨性病变、骨质疏松的患者术后发生HBS的风险较高。18F-氟胆碱正电子发射计算机断层显像(PET)-CT显像上强烈弥散的骨摄取是PHPT患者发生HBS的预测因素190Gui11en等20发现PHPT患者年龄68岁，HBS发生风险升高。而另有研究表明，SHPT患者中年轻者发生HBS的可能性更大21o部分研究提示肥胖221切除

11、甲状旁腺质量（mg跤大的SHPT患者23,术后发生HBS的风险较高。此外，瘙痒也是SHPT患者发生HBS的影响因素,无或伴轻度瘙痒的SHPT患者较伴重度瘙痒者术后发生HBS的概率更大24o以上影响因素的具体分子机制仍不明确，且报道的文献相对较少。03HBS的治疗3.1 补充钙制剂、维生素D近年来，国外有研究提出根据患者术前血A1P水平制定术后补钙方案：Ge等25基于SHPT患者术前血A1P和PTH水平计算出术后66h的钙需求量：Y=0.249X1-0.035X2+18.406;Y:10%葡萄糖酸钙（m1）、X1:术前血PTH（pg/m1X2:术前血A1P（U/1通过频繁监测血钙水平（术前3h和

12、术后0、8、14、20、26、32、42、66h）及时调整静脉补钙速率，使患者术后血钙水平维持在正常范围。Wong等26的研究中SHPT患者术前3d即开始口服负荷钙剂,根据术前血A1P水平决定患者的术后补钙量（表1）该方案大大降低了患者低钙血症发生率，但部分患者可能发生一过性高钙血症。总之,当患者术后出现以下任一情况时（1）血清总钙19mmo11o（2）离子钙1.0mmo11o（3）出现低钙症状，应立即予以静脉补钙。10%葡萄糖酸钙（93mg元素钙/10m1/支）20m1稀释至50m15%葡萄糖液中，1530min内滴注完毕;然后以每小时0.51.5mg元素钙kg,持续输注810ho建议每46

13、h检测一次血清钙，随血钙升高和症状稳定逐渐减少补钙量。血PTH15.0pg/m1或血钙2.1mmo1/1者建议口服补钙。每天服用400-1200mg元素钙，通常首选碳酸钙（每天13g随餐服用PTX术后低钙者常需要同时补充维生素D。可予以骨化三醇0.254.00gdo3.2 纠正低镁血症当患者出现顽固性低钙时，应警惕是否合并低镁。当患者血清镁1.6mg/d1且肾功能正常时，可予以补充硫酸镁，不仅能加速血钙水平恢复，还能缓解与补钙相关的便秘症状。3.3 术前应用双瞬酸盐（BPS）BPS可抑制骨吸收，改善患者术前高骨转换状态。Jain等1发现术前12d小剂量（3045mg）应用帕米麟酸可预防HBSo

14、Mayi1vaganan等27回顾性分析了19例PHPT患者，术前接受嘤来瞬酸4mg治疗的11例患者,术后均没有发生HBS;未接受BPS治疗组有3例患者发生HBSo国内亦有研究报道甲状腺疾病合并甲状旁腺功能亢进且伴有骨质疏松者,术前给予嘤来瞬酸可防治术后HBS281究竟BPS能否预防HBS的发生,若能预防，术前予以何种类型BPS药物、何时予以，期待有相关前瞻性研究进一步论证。3.4 重组人甲状旁腺激素Ahmed等29报道1例SHPT术后发生HBS的病例，术后半年内服用高剂量维生素D及钙剂治疗仍难以纠正低钙血症，予以特立帕肽治疗后，两周内血钙升至正常。术后当血清总钙18mmo11长期口服补充元素钙2.5g/d和（或）骨化三醇1.5gd血钙仍难以维持者，可考虑使用重组人甲状旁腺激素。综上所述，HBS是HPT术后一种常见的并发症，其发生与术前血清钙水平、PTH.BTMs年龄等有关，部分影响因素的发生机制仍未明确。治疗的目的是纠正循环中的钙缺乏、恢复正常的骨转换。准确识别HBS的危险因素，对HBS高危人群进行早期干预、术后更为密切监测血钙并及时补充相关药物将有