2023腹腔加压气溶胶化疗治疗结直肠癌腹膜转移研究进展.docx

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1、2023腹腔加压气溶胶化疗治疗结直肠癌腹膜转移研究进展摘要腹膜转移是结直肠癌的常见转移方式，即使进行积极治疗，结直肠癌腹膜转移患者的预后仍较差。近年来，腹腔加压气溶胶化疗(pressurizedintraperitonea1aeroso1chemotherapy,PIPAC)作为一种新的腹腔内化疗方式受到了广泛关注，全球多个国家的研究者开展了大量与PIPAC相关的前瞻性研究和临床试验，对于腹膜癌患者来说，PIPAC已成为一种安全有效的且有前景的治疗方式,多个医疗中心已经将其用于治疗腹膜癌患者。随着PIPAC相关的临床证据越来越多，其在临床中的应用越发受到重视。本文就P1PAC治疗结直肠癌腹膜转

2、移的理论基础、发展历程、操作流程、适应证、禁忌证、药物方案和临床应用的最新进展进行综述，以期为临床实践和研究提供参考。a.a刖言结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，根据美国癌症学会2023年全球癌症统计报告，在全球范围内，其发病率和死亡率分别居第3位和第2位1。转移性疾病是导致结直肠癌患者死亡的主要原因，其中腹膜转移(peritonea1metastasiszPM)是结直肠癌继肝转移之后第2常见的转移部位2-3。根据中国国家癌症中心统计报告，2015年中国新发结直肠癌患者约37.63万例。研究显示，在结直肠癌患者群体中约11.2%存在PM,即使积极治疗，大多数结直肠癌腹膜转移(co1orecta1

3、peritonea1metastases,CPM)患者仍在1年内死亡4-5。为了改善PM患者的预后，国外研究团队提出了腹腔加压气溶胶化疗(pressurizedintraperitonea1aeroso1chemotherapyfPIPAC)6o作为一种新的腹腔内给药方式，PIPAC将药物加压后以气溶胶的形式送入腹腔，使药物直接接触腹膜，作用于癌细胞。目前，近30个国家的研究者开展了大量与PIPAC相关的研究。本文就PIPAC在CPM中的最新研究进展进行综述，以期为临床实践和研究提供参考。01理论基础PIPAC本质上是一种腹腔内化疗(intraperitonea1chemotherapy,IP

4、C)方式。IPC是一种可以使药物直接与腹腔内癌细胞作用，进而杀灭癌细胞的一种治疗方法。其原理包括：1)腹膜血浆屏障能够使腹腔内药物浓度长时间维持在高水平，增加化疗药物对PM的直接细胞毒性，并减轻全身的不良反应。2)腹腔给药时，化疗药物被肠系膜吸收后经门静脉进入肝脏，可对门静脉内的肿瘤细胞和肝实质内转移灶起到杀灭作用。3)肝脏首过效应能够减少进入体循环的化疗药物，从而减轻药物的全身毒副作用。PIPAC是一种基于物理原理来优化腹腔内化疗的治疗方式，主要包括:1）以气溶胶的形式改善药物在腹腔内的分布；2）通过建立气腹增加腹内压对抗肿瘤组织间隙液压；3）在给药期间限制腹膜血液循环；4）通过控制腹腔中的

5、环境参数提高药物利用率7。与其他化疗方法相比，PIPAC具有以下优势：1）耐受性良好；2）不良反应小；3）药物利用率高；4）可诱导对化疗耐药的腹膜癌的组织学消退8;5）治疗过程中可通过腹腔镜检查评估治疗效果，监测病情进展程度，并指导后续治疗9。02发展历程为了提高IPC的疗效,2000年Reymond等10研究团队提出了“治疗性气腹的概念，并在IPC的基础上结合气溶胶和压力的物理性质开发了一种新的装置，该装置可以在气腹状态下将药物以气溶胶的形式送入腹腔。但由于该装置存在一定的技术问题，限制了其在临床上的应用。2011年，该团队第一代装置的基础上研发了第二代装置，新装置不受湿度影响，可以产生持续

6、稳定的气溶胶，并且可以远程操作，在保证手术顺利进行的同时最大限度地保障医务人员的安全等6。此后，这项创新性的技术经历了多次改进，研究者们在常规PIPAC的基础上引入不同的概念，开发了静电PIPAC.高温PIPAC,旋转PIPAC和超声PIPAC等。为了建立标准化的治疗模式，多个国际专家小组就PIPAC的操作流程、适应证/禁忌证、治疗方案、治疗模式等组织开展了多次结构化会议11。03操作流程.适应证和禁忌证自PIPAC应用于临床以来，随着技术的不断改进，该治疗方式已在多个PIPAC医疗中心实现标准化12。PIPAC的具体操作如下：患者取平卧位，使用两个腹腔镜套管针进入腹腔，建立气腹。首先评估腹水

7、量并抽取腹水进行细胞学检查，如果无腹水，则进行腹腔冲洗后抽取冲洗液进行细胞学检查。然后探查腹腔，记录腹膜癌指数(peritonea1cancerindex,PCI),并至少取3个有代表性的组织进行活检。确认腹腔无泄漏后远程启动PIPAC,将药物以气溶胶的形式送入腹腔并维持30分钟，最后将腹腔内剩余气溶胶通过微粒过滤器排放到封闭的气溶胶废物系统中(图1)。图1PIPAC的操作流程由于缺乏大型随机对照研究，PIPAC的适应证尚缺乏标准，正在进行的一项前瞻性研究(C1inica1tria1s.gov;NCT03210298)或许有助于确定PIPAC的适应证。作为一种可以用于PM患者的姑息性治疗方式,

8、目前P1PAC主要用于标准化疗失败.对化疗药物产生耐药性.手术无法将病灶全部切除、不良组织病理学类型、合并难治性腹水、不适合细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)+腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonea1chemotherapy,HIPEC)的PM患者。尽管PIPAC被认为是一种安全的治疗方式，但是对于预期寿命不足3个月、合并肠梗阻.纯全肠外营养、合并失代偿性腹水.同时行胃肠道肿瘤切除、既往对所用化疗药物出现过敏反应的患者禁止接受PIPAC治疗，此外，存在腹膜外转移.ECOG评分2分或门静脉血栓形成被认为是PIPAC治疗的相对禁忌证13。0

9、4药物方案奥沙利粕(oxa1ip1atin,OX)作为一种标准的化疗药物，通常用于全身化疗来治疗结直肠癌。根据HIPEC的治疗经验，OX可以保持较高的灌流液浓度，拥有较强的组织穿透能力。因此，CPM患者在PIPAC治疗时通常使用0X14关于OX经PIPAC给药(PIPAC-OX)的剂量，Dumont等15的研究认为重复性PIPAC-OX的最大耐受剂量为90mgm2(体表面积)，但另外一项研究报告称重复性PIPAC-OX在120mgm2治疗时没有出现剂量限制性毒性9。目前,大部分学者建议PIPAC-OX的剂量为9092mgm2,此外，为了增加肿瘤组织对奥沙利柏的敏感性，可以在静脉注射5氟尿喀咤(

10、5-f1uorouraci1,5-FU)和亚叶酸钙(Ie1ICOVOrin,1)后接受PIPAC-OX16o05临床应用下文纳入19项研究，每项研究至少纳入1例接受P1PAC治疗的CPM患者，并至少单独提供一项以下结果：并发症、肿瘤反应、生活质量、能否为CRSHIPEC提供条件、无进展生存期、总生存期和治疗环境安全性，将所有研究结果进行分组汇总并分析。5.1 并发症有多项研究提供了CPM患者在PIPAC治疗后出现并发症(CTCAEV4.0)的结果，见表1。在2023年之前发表的3项研究17-19中纳入21例CPM患者共接受48次PIPAC治疗其中,4例患者(19%)发生CTCAE3级腹痛,在这

11、3项研究中未发生35级并发症。EiIebaek等20的研究共纳入24例CPM患者，结果发现大多数为1级或2级并发症，发生1例(4%)3级并发症，1例(4%)4级并发症。Sieber等21的研究发现2例CPM患者发生4级严重超敏反应。TabChOUri22等的研究发现185次P1PAC治疗发生51次(28%)并发症，包括7次（4%）3级、4级并发症，有1例患者术后死亡。Rovers等23的研究发现59次PIPAC治疗发生57次（97%）1级或2级并发症，4次（7%）3级、4级并发症，有1例患者术后死亡。Taibi等16的研究共纳入131例CPM患者，32例（34%）在PIPAC治疗后发生了3级、

12、4级并发症。此外，Graversen等24报告的早期数据没有发生严重并发症。在所有接受PIPAC治疗的CPM患者中，最常见的并发症是1级或2级腹痛.恶心、肝肾毒性和疲劳，经保守治疗可治愈。由于大多数研究没有按照单纯性PIPAC和PIPAC联合全身化疗进行分层，不除外由于治疗强度增加致使并发症发生率增高。表1CPM患者在P1PAC后出现的与治疗相关的并发症（CTCAEV4.0）相关研究CPMSS（例）评估人数1例）PIPAC次数（次）CTCAE分级（发生次数）12级3级4级湖TaibiS11611311313432715a0,DemIrMcr等T）17174225400Katdar南M33310

13、00SomaShekhar等UI130000E11ebakW1201242475IISiebert等12”2252一TabchouriR”10280185436IIRoVen等（2，20205957一1a：患者例数5.2 组织病理学和肿瘤标志物8项研究16-17,19-20z22-23,25-26单独评估了CPM患者接受PIPAC治疗后的组织病理学反应。其中5项研究19-20,23,25-26共纳入65例CPM患者，其中49例可使用腹膜退化评分（PeritOnea1regressiongradingsca1e,PRGS）评估组织病理学反应,结果发现28例（57%）病情好转，14例（30%）病情

14、稳定，7例（14%）病情进展。3项研究19,25-26提至IJ18例CPM患者中有4例接受单纯性PIPAC治疗,其中1例病情好转，2例病情稳定，1例病情进展。3项研究16,17,22使用肿瘤退缩分级（tumorresponsegradingsystem,TRGS）来评估组织病理反应，其中1项研究结果显示80例CPM患者中20例（74%）完全或部分缓解22;其余2项研究纳入的148例CPM患者中有53例可评估，其中19例（36%）完全缓解、24例（45%）部分缓解、5例（9%）病情稳定，5例（9%）病情进展。尽管上述研究大多未将患者进行分层，部分研究没有提供评估标准，但研究显示大部分CPM患者接

15、受PIPAC后肿瘤反应良好。2项研究23,26评估了CPM患者在PIPAC治疗前后肿瘤标志物水平的变化。其中1项研究26对15例患者中至少进行2次PIPAC的14例患者进行评估，其中4例患者的肿瘤标志物水平无法确定，剩余10例患者中2例（20%）病情进展，6例（60%）好转，2例（20%）稳定。另外1项研究23制定了评估标准，对纳入的20例CPM患者中19例治疗前后CEA变化进行评估，其中5例（26%）病情进展,9例（47%）好转，5例（26%）稳定。肿瘤标志物水平的降低提示PIPAC可能降低患者的复发率和转移率。5.3 腹水量、腹水细胞学检查和PCI3项研究20,23,26评估了CPM患者在P1PAC治疗后的腹水量变化。1项研究评估了7例接受PIPAC联合全身化疗的CPM患者的腹水量，结果发现4例（57%）腹水减少，但3例（43%）增加26。1项研究结果显示7例CPM患者中3例（43%）腹水减少，但没有报告其他4例的情况20另外1项研究结果显示16例CPM患者中5例（31%）腹水减少，3例（19%）腹水增加，其余8例（50%）无明显变化23。