2023先天性甲减诊治.docx

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1、2023先天性甲减诊治先天性甲状腺功能减退症(CH/Congenita1hypothyroidism)是最常见的新生儿内分泌疾病，是发育迟缓和生长不良最常见原因，如果早期诊断和治疗，则可预防发育迟缓和生长不良。甲状腺是胚胎期发育的第一个内分泌腺，也是第一个可在人体内识别的腺体。甲状腺的发育和成熟可分为2个阶段：胚胎发生的第一期滤泡发生和分化的第二期，在最后阶段产生甲状腺激素。甲状腺功能的调节需要下丘脑-垂体-甲状腺轴的正常发育，这发生在胚胎期和新生儿期。甲状腺发育、分化和调节的任何!步骤中的缺陷都会导致永久性CHo新生儿筛查项目可检测CH,仅在全球三分之一的国家建立,且具有成本效益、高度敏感性

2、和特异性。在过去的十年里，随着原发性CH中原位甲状腺频率的增加，CH的流行病学发生了变化。分子检测的进展扩大了对甲状腺发育和功能的认识和理解。然而，由于甲状腺发育不良所致的CH中，仅5%确定了分子病因。本文的目的是描述儿童CH的临床治疗途径，重点介绍优化甲状腺替代治疗和再生医学,聚焦诊断检查和未来挑战。本文从新生儿筛查后因CH转诊并诊断为甲状腺异位的2例女孩病例的角度进行综述。遗传检查显示TUBB1基因出现新突变，与大血小板和血小板生理异常有关。2023先天性甲减诊治病例患者女(P1),出生13天，在系统新生儿筛查(NBSnewbornscreening)显示促甲状腺激素(TSH)升高(164

3、IUm1)后，因怀疑先天性甲状腺功能减退(CH)转诊至门诊。她在顺利妊娠后足月分娩，是近亲结婚父母(表亲)的第一个孩子。入院时原发性CH因TSH高(67IUm1正常范围(N):0.3-7IUm1)和游离甲状腺素(仃4)低(14PmO1/1,N:9.5-25PmO1/1)而被确认。出生后第13天开始服用左旋甲状腺素(1T4)。甲状腺闪烁显像显示在异位位置摄取放射性同位素碘23她的妹妹(P2)因NBS也被诊断为CH,TSH水平高(177IUm1),在出生后第11天CH确诊后接受1T4治疗;血液检查显示TSH高(202IUm1),fT4正常低限(13.3pmo11)oCH的潜在发育缺陷也解释为甲状腺

4、异位(ThyroidectopyX家系调查显示，一名12岁的堂弟(P3)患有甲状腺发育不全/thyroidhypop1asia(甲状腺体积,3.1m1;N:73m1),右锥体叶较小(17X2mm),但甲状腺功能检查正常。父母和其他2名兄弟姐妹(I13和4)的甲状腺功能检测也正常，但未行甲状腺超声检查(US)。在父亲(12)为摩洛哥裔、母亲(1I)为法国裔的第二个家庭(F2)中，一名女婴(P4)因严重CH转诊，在NBS(TSH250IUm1)上存在问题，并在第15天确诊(TSHJ100Im1;游离T4,3.5pmo1/1;游离T3,2.45pmo11)o甲状腺闪烁显像显示异位甲状腺。在一位姨妈(

5、13,P5)中，26岁时的肥胖和抑郁评估显示轻度甲状腺功能减退(TSH,6.6Im1;N:0.1-5.5IUm1;游离T4,8.7pmo1/1;N:9.8-23.1pmo11)o影像学检查(颈部超声和闪烁扫描)仅显示右半甲状腺。背景CH是最常见的新生儿内分泌疾病，如果不及时补充1T4,会损害神经元和骨骼发育，随后不可避免地导致侏儒症和不可逆的脑功能障碍或克汀病。新生儿筛查项目建立于20世纪70年代，在全球30%的国家(主要是发达国家,包括我国)提供。CH的早期诊断和替代治疗已被证明是高度敏感、特异和有成本效益的。先天性甲状腺功能减退是由于甲状腺激素(TH)缺陷所致，如果缺陷与甲状腺有关，可分为

6、(1)原发性(甲状腺性)；(2)中枢性，如果涉及下丘脑-垂体轴；外周性，如果缺陷涉及TH代谢、作用、转运和敏感性。如果与其他先天性异常相关，也可分为永久性或短暂性、孤立性或综合征Thyroid.2023;31(3):387-419o永久性原发性CH是CH最常见的形式，全世界约有1:3000的新生儿受到影响JC1inEndocrino1Metab.2011;96(8):2422-2429o女孩的CH发生率高于男孩(女性与男性的比例为2:1),并且CH在白种人中比在非洲黑人中更常见。甲状腺的发育甲状腺是第一个发育的内分泌腺，在人类妊娠第24天左右，其成熟可分为2个阶段。第一阶段包括甲状腺和下丘脑-

7、垂体-甲状腺(HPT)轴的胚胎发生。第二阶段涉及HPT轴的进一步发展，包括TH的产生、代谢和调节。甲状腺发育成熟过程中任何一步出现的缺陷都会导致CHo腺体从原始咽的憩室中显露出来，并通过颈部迁移，到达其在颈部底部的最终位置。腺体内含有两种细胞类型：合成并分泌TH的上皮细胞或滤泡细胞，分泌降钙素的滤泡旁细胞或C细胞(少数细胞群)。前肠内胚层在咽底产生中位原基，分化为上皮细胞，这是最丰富的细胞群。C细胞前体来源于2个源自第四咽袋腹隐窝的侧原基(后鲸体,UBBs/U1timobranchia1bodies)o在人胚胎中，约E20-22(胚胎期),中位原始细胞开始在咽底和盲肠孔尖端形成增厚的内胚层上皮

8、(甲状腺芽)。芽向腹侧增殖，然后向侧面扩展，在甲状腺中形成最终的双叶形式。在经过E24开始逐渐脱离内胚层板，并开始沿主动脉弓旁的颈部迁移。在E30-E40之间，上皮性的柄(称为甲状舌管)对咽上皮和盲肠孔的附着被破坏。外侧原基也向尾侧迁移,最终在E44时与中位原基融合。甲状腺在E45-E50(妊娠第7周)达到其最终的气管前位置。E70时出现内侧和外侧甲状腺原细胞与连接2个外侧叶的峡部之间的关联，此时滤泡发生开始。一旦甲状腺处于最终位置，叶扩张，腺体达到其最终形态，一个狭窄的峡部连接2个侧叶。甲状腺转录因子NKX2-1、FOXE1、PAX8和HHEX的同时表达对于人甲状腺的正常发育和维持成人甲状腺

9、的功能分化状态是必不可少的NatRevEndocrino1.2015;11(1):29-42o甲状腺的发育是通过滤泡发生和终末分化完成的，并在人类胚胎的第一个妊娠阶段结束时开始激素生成。从妊娠第12周开始，滤泡大小增加，允许内部碘积聚和TH合成。永久性原发性CH甲状腺发育不良/Thyroiddysgenesis甲状腺发育不良(TD)被定义为甲状腺发育障碍，是原发性CH最常见的原因(60%)Endocrine.2023;71(3):696-705oTD分为:(1)由于胚胎迁移缺陷导致的甲状腺异位(通常为舌下位)；(2)由于胚胎期甲状腺滤泡/祖细胞消失或分化缺陷导致的甲状腺无病或甲状腺发育不全；发

10、育不全(hypop1asia);(4)半甲状腺/半发育不全，导致单个甲状腺叶(通常为右侧)。大约5%的TD患者可识别出潜在的分子缺陷，并与甲状腺早期发育步骤相关的基因种系突变有关Endocrine.2023;71(3):696-705NKX2-1,PAX8zFOXE1zNKX2-5zG1IS3,TSHR,TUBB1zCDCA8B0REA1IN,NTN1zJAG1o对于综合征性CH和其他先天性畸形，诊断率有所提高【Endocrine.202371(3):696-705】。TD的遗传形式主要为常染色体显性遗传。激素生成障碍腺体原位激素生成障碍(DH)是导致永久性原发性CH(甲状腺原位/GIS且大小

11、正常或增大/甲状腺肿)的另一个原因。DH由甲状腺滤泡细胞中TH合成机制的任何关键步骤中的缺陷引起。碘是TH合成的必需底物，通过位于基底外侧膜的碘化钠转运体(N1S/S1C5A5)从血液中主动转运到滤泡甲状腺细胞中。在顶侧膜,碘化物通过阴离子交换剂pendrin(PDSS1C26A4井口其他潜在的顶侧转运物质:an。Ctamin1(AN01)、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)和钠-多种维生素转运体(SMVTsodiummu1tivitamintransporter)o然后，碘化物被甲状腺过氧化物酶(TPO)氧化，这一反应需要存在过氧化氢。过氧化氢由依赖钙的黄素蛋白NADPH氧化酶DU0X2

12、生成，这是一种需要特定成熟因子DU0XA2的酶。在滤泡腔内，甲状腺球蛋白是合成TH的基质。首先，TPO将甲状腺球蛋白上的酪氨酰残基碘化（碘化物有机化），形成单碘酪氨酸和二碘酪氨酸。其次，2-碘代酪氨酸的偶联（也由TPO催化）生成T3或T4o碘化甲状腺球蛋白在滤泡腔中以胶体形式储存，并通过微或巨噬细胞作用内化为甲状腺细胞，在溶酶体中消化。然后，T3和T4在基底外侧膜释放到血流中，主要通过单竣酸通道MCT8S1C16A2o甲状腺直接分泌的T4:T3比值约为13:1ThyroidOffJAmThyroidAssoc.2014;24（12）:1670-1751o甲状腺细胞胞质中的碘酪氨酸脱卤酶IYD/

13、DEHA11对单碘酪氨酸和二碘酪氨酸脱碘后，碘被回收。TH合成取决于碘化物状态，并受TSH调节。TSH与基底外侧膜的TSH受体结合后，环磷酸腺苗级联被激活,并调节生长、分化和TH合成。因此，TH合成缺陷可能是由于(1)钠/碘转运体(N1S/S1C5A5)突变导致甲状腺滤泡细胞碘摄取缺陷(2)由于构成过氧化物酶酶系统的TPO基因和DUOX2/DUOXA2基因突变或Pendrin基因(PDS/S1C26A4)突变引起的组织学缺陷；(3)甲状腺球蛋白合成、贮存或释放的缺陷；(4)有缺陷的IYD/DEHA11活性导致甲状腺滤泡细胞碘化物再循环的失败PaediatrThyroido12014;26:60

14、-78】。最后，已在GIS患者中鉴定出S1C26A7突变;S1C26A7编码参与TH生物合成的阴离子转运体【JC1inEndocrino1Metab.2018;103(5):1889-1898;JCIInsight2018;3(20):e99631o与TD相反,该病通常为常染色体隐性遗传,除Pendred综合征(感音神经性耳聋、前庭导水管扩大,通常为甲状腺肿)外,大多数病例中CH是孤立的。如今，大多数GIS病例都是通过基因阐明的【FrontEndocrino12023;11:545339;FrontEndocrino1.2023;12:722】。中枢性甲状腺功能减退永久性中枢性CH是由于下丘脑

15、-垂体轴缺陷所致，最不常见，估计患病率为1:16000-25000新生儿Thyroid.2023;31(3):387-419o中枢性先天性甲状腺功能减退(CeCH)可以是孤立的，也可以是多发性垂体激素缺乏症的更常见部分。此外，部分患者有垂体或下丘脑的形态异常，或其他神经功能缺损【EurThyroidJ.2018;7(5):225-237;EndocrConnect2019;8(2):R44-R54】。孤立ceCH主要是由于TSHB的双等位基因突变和更少见的TRHRNEng1JMed.2009;360(7):731-734o遗传学的进展揭示了ceCH的新的责任基因，如IRS4JMedGenet.2018;55(10):693-700和TB11XJC1inEndocrino1Metab.2016;IOI(12):4564-4573】。如果仅基于TSH水平，则NBS可能会漏诊中枢性CH,且有必要检测血清仃4水平以确认诊断。ceCH,中枢性先天性甲状腺功能减退；GIS,腺体原位；MPHD,多发性垂体激素缺乏症。暂时性CH在碘充足地区，短暂性原发性CH通常是妊娠期间母体抗甲状腺药物治疗BaSedoW病/Graves病的结果。当药物离开婴儿的血液循环后，甲状腺功能检测正常化EurJEndocrino1.2023;187(2):R1-R16o另一个原因是阻断TSH作用