钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识2024.docx

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1、钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识2024摘要钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物属强效免疫抑制剂，我国风湿免疫性疾病领域主要应用的该类药物为口服环泡素A和他克莫司，其可通过抑制细胞内钙调磷酸酶活性，减少白细胞介素（I1）-2释放，从而选择性抑制T淋巴细胞活化增殖及肿瘤坏死因子-I1-6、I1-17等细胞因子转录。为规范口服CNI类药物在风湿免疫性疾病领域的应用，由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）发起，中国医师协会风湿免疫科医师分会、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会、中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会参与制订，采用2011年牛津循证医学中心分级系统和国际实践

2、指南报告标准（RIGHT）,对我国临床医生关注的9个临床问题，给出了较为详细的循证推荐意见，旨在为相关医疗卫生人员提供科学、具体的CNI类药物用药参考和指导，提高以患者为中心的医疗服务质量。风湿免疫性疾病是一组主要累及骨、关节及其周围软组织和器官的系统性疾病1,21诊疗难度较大，我国总患病人数超过1亿，给整个医疗卫生体系带来巨大负担3o长期以来，糖皮质激素（以下简称激素）与免疫抑制剂作为风湿免疫性疾病治疗的基础用药发挥了极大作用。钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物属强效免疫抑制剂，目前主要应用的药物为口服环抱素A和他克莫司，其可通过抑制细胞内钙调磷酸酶活性，减学研究院进行咨询。本共识已在国际实践

3、指南注册与透明化平台(http:/guide1ines-registry.org)进行注册并上传计划书(注册号：IPGRP-2023CN345启动时间为2023年6月，定稿时间为2023年3月。1 .共识工作组组建与利益冲突管理：本共识设置首席专家组、秘书组、证据工作组、共识专家组和外审专家组5个小组,涵盖风湿免疫病、肾脏病、临床药学、循证医学等多个领域的专家。工作组成员均填写了利益声明表,不存在与本共识直接相关的利益冲突。2 .共识使用者与目标人群：本共识供风湿免疫科医师、临床药师及参与风湿免疫性疾病诊疗和管理的专业人员使用。共识推荐意见的目标人群为需要口服环抱素A或他克莫司治疗的风湿免疫性

4、疾病患者。3 .临床问题确定：秘书组对风湿免疫科主治医师及以上职称的223位临床医师进行线上问卷调查和线下访谈，形成初步问题并发送至共识专家组进行重要性调研,专家按照重要性对每个问题进行选择,选项包括至关重要、比较重要、一般重要、不太重要和不重要。最终按照重要性排序及专家意见，遴选出本共识拟解决的9个临床问题。4 .证据检索：基于最终确定的问题，参照人群、干预、对照和结局(popu1ation,intervention,comparison,outcome,PICO)的原则进行解构。证据组在首席专家组和秘书组指导下，制订各临床问题的检索策略，并对以下资料库进行检索：（1）中文数据库（包括中国生

5、物医学文献数据库、万方数据和中国知网）；（2）英文数据库（包括PubMedxEmbaSe和CoChrane1ibrary）,主要纳入系统评价、Meta分析、网状Meta分析及各类原始研究包括随机对照试验（RCTX队列研究、病例对照研究、病例系列等U3脂南相关网站包括美国风湿病学会（ACRX欧洲抗风湿病联盟（EU1ARX亚太抗风湿病联盟（AP1AR）和国际儿童风湿病试验组织（PR1NTo）等,主要纳入风湿免疫性疾病领域相关指南和共识；（4）补充检索百度学术、Goog1e学术、药智网-健康产业大数据服务与赋能平台X5）追溯纳入研究的参考文献,并咨询相关领域的专家。检索时限为建库至2023年5月21

6、日。5 .证据评价与分级：选择相应的评价工具对纳入研究进行质量评价。运用系统评价偏倚风险评价工具2（AMeasurementToo1toAssessSystematicReviews2,AMSTAR2）17对系统评价和/或Meta分析进行偏倚风险评价；用Cochrane偏倚风险评价工具2.0（RiskofBias2.0,ROB2.0）18评价RCT;用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcast1e-OttawaSca1e,NOS）19评价队列研究和病例对照研究；用澳大利亚循证卫生保健中心（JOannaBriggsInstitute,JBI）量表20评价病例系列和病例报告等。6 .共识意见的形成：证据

7、组成员对各临床问题的证据进行整理，清晰呈现研究类型和证据质量，制作详细的证据总结表，在考虑患者价值观和偏好、成本和利弊平衡等因素的基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据。49位共识组专家于2023年12月进行一轮德尔菲调查洪收集42条反馈建议，所有推荐意见均达成共识（共识度N75%7 .共识意见的外审及批准：秘,书组就达成共识的推荐意见撰写共识全文，并交由外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，首席专家组对共识进行修订和完善，确定共识终稿。8 .共识意见的实施与更新：本共识发布后，工作组将通过以下方式进行传播和推广:（1）在专业期刊、网站、学术会议中介绍；（2）在我国各省组织共识推广，确保临床医

8、师及其他利益相关群体充分了解并正确使用本共识。未来将根据需求及证据更新情况对本共识进行更新或形成指南22共识问题1:口服CNI类药物（环泡素A和他克莫司）可为哪些风湿免疫性疾病患者带来较好的疗效推荐意见1.1:环抱素A和他克莫司可用于治疗系统性红斑狼疮（S1EI尤其是狼疮性肾炎（1N）和S1E血液系统受累者、常规药物疗效不佳或不适合应用的类风湿关节炎（RA）（证据级别1,推荐强度A）一项纳入65项RCT（免疫抑制剂和激素治疗3258例1N患者）的网状Meta分析显示，相较于环磷酰胺，环抱素A更易使1N患者实现肾脏缓解(OR=O.23,95%CI0.06-0.72);环抱素A治疗的1N患者肾脏复

9、发风险低于硫嗖瞟岭(OR=0.74,95%CI0.18-2.95),但略高于霉酚酸酯(OR=1.43,95%CI0.32-6.17)2302023年一项为期8年1N维持治疗的随访队列研究亦显示，相较于霉酚酸酯和硫嗖瞟岭，环抱素A维持治疗1N的复发率更低24o两项治疗S1E的RCT证实了环抱素A治疗早期、中度活动性S1E的疗效，其中一项RCT显示，对血液系统受累等不同表现的S1E,相较于单用激素，环抱素A联用激素能显著降低疾病活动度,改善患者临床症状,减少激素累积剂量,降低疾病复发率25;另一项RCT显示,环抱素A和硫嗖瞟岭均能降低S1E患者疾病活动度，减少S1E复发次数，且能减少S1E患者激素

10、使用剂量26o对以血液系统受累为主要表现的S1E患者，多篇病例报告显示，环抱素A可有效治疗S1E继发的血小板减少27和贫血28z290一项纳入5项RCT(他克莫司治疗1N)的网状Meta分析显示，他克莫司诱导缓解治疗1N的疗效优于环磷酰胺，且在改善1N的同时降低S1E患者的S1E疾病活动指数(S1EDAI)3002023年我国一项纳入299例1N患者的多中心RCT亦显示，他克莫司治疗1N患者的肾脏总缓解率和降尿蛋白优于环磷酰胶31o另一项诱导缓解治疗1N的RCT显示，他克莫司诱导缓解治疗1N的疗效不劣于霉酚酸酯，且对单纯膜性1N患者，能更快降低尿蛋白水平320在维持治疗方面，一项纳入五项RCT

11、(他克莫司维持治疗1N)的Meta分析显示，相较硫嗖瞟岭，他克莫司维持治疗1N的肾脏复发率更低331多项Meta分析34,35和RCT36,37显示，他克莫司联用霉酚酸酯（多靶点方案）治疗1N具有良好的疗效,可提高肾脏完全缓解率和总缓解率，尤其对肾病范围蛋白尿（24h尿蛋白定量3.5gIIV+V型1N及难治性1N。近年来他克莫司逐渐用于治疗S1E血液系统受累及其他脏器受累。我国一项他克莫司治疗S1E的队列研究显示,他克莫司治疗S1E伴难治性血小板减少的完全缓解率为70%（14/20）3802023年，我国另一项队列研究观察他克莫司对S1E不同表现的疗效，结果显示，他克莫司治疗S1E6个月时，4

12、0.7%（22/54）的S1E患者病情缓解或达到狼疮低疾病活动，且他克莫司在改善关节炎、皮疹、血小板减少、肺动脉高压等方面均有效3902023中国系统性红斑狼疮诊疗指南和2019年EU1AR对S1E治疗的推荐意见均推荐环抱素A和他克莫司同为一线替代治疗药物用于S1R尤其是1N和S1E血液系统受累者）8,10。口服CNI类药物Voc1osporin尚未在我国获批上市，但在国外已获批用于1N的治疗。环抱素A和他克莫司治疗RA疗效确切，已在我国和日本获批用于RA的治疗。一项纳入三项RCT（318例RA患者）的Meta分析显示，与安慰剂比，环抱素A单药治疗进展性RA患者1年后，关节压痛和肿胀数量显著减

13、少,患者疼痛、1ee功能指数和RitChie关节评分亦显著改善400同时，多项早期治疗RA的RCT显示，环抱素A联合甲氨蝶吟能提高早期活动性RA患者达到ACR定义的RA改善程度N20%41I50%的比例42,并可延缓影像学进展43o另一项纳入四项RCT（他克莫司治疗RA）的Meta分析显示，相较于安慰剂，他克莫司可提高RA患者达到ACR定义的RA改善程度20%的比例（RR=1.71,95%CI1.20-2.42）44o基于RA诊疗临床实践，目前环抱素A和他克莫司主要用于甲氨蝶岭等一线传统改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂或小分子靶向药物不适用或疗效不佳的RA患者。一项对甲氨蝶岭治疗无效

14、的RA的RCT显示，环泡素A联合来氟米特较来氟米特或环抱素A单药治疗更有效，可提高患者达到ACR定义的RA改善程度250%、70%的比例45o一项针对早期RA的多中心双盲RCT显示，一线传统DMARDs治疗效果不佳的RA患者,加用他克莫司可显著降低RA患者的疾病活动度，减轻关节破坏46o一项甲氨蝶岭治疗效果不佳的中重度RA的RCT显示，他克莫司联合甲氨蝶岭的疗效不劣于来氟米特联合甲氨蝶岭47o一项纳入2792例RA患者的队列研究显示，生物DMARDs（阿巴西普或阿达木单抗）联用他克莫司较单用生物DMARDs具有较高的保留这个药物的使用率48,不会因为耐药等原因将药物停用。推荐意见1.2:环抱素

15、A和他克莫司可用于治疗皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PMI尤其合并间质性肺疾病（I1D）过敏性紫藏性肾炎（HSPN）;环抱素A亦可用于幼年皮肌炎（JDM白塞病和银屑病关节炎（PsA）的治疗（证据级别2,推荐强度B）特发性炎性肌病(IIM)包含DM、PMsJDM等常见分型，且易合并I1D。多项队列研究表明环抱素A可有效治疗DM或PM合并I1D49z500韩国一项早期使用环抱素A治疗DM合并I1D的回顾性队列研究显示，DM合并I1D患者确诊两周内使用环抱素A治疗可显著提高患者的生存率(P=0.009),延缓肺部疾病进展，尤其对快速进展性I1D高风险人群510一项针对新发JDM患儿的RCT显示，激素联

16、合环抱素A治疗JDM患儿6个月后，患儿达到JDM国际儿童风湿病试验组织(thePediatricRheumato1ogyInternationa1Tria1sOrganization,PRINTO)标准PRINTO改善20%、50%、70%、90%的比例显著高于单用激素治疗组5202023年一项硫嗖瞟岭和环泡素A初始治疗IIM的队列研究显示，环抱素A初始治疗IIM(包括DM、PM、JDM,其中23.9%合并I1D)患者的疗效和安全性与硫嗖噤吟相似，两者间相互转换率、因单药疗效不佳需联用其他免疫抑制剂的比例差异无统计学意义530目前他克莫司治疗DM和PM的研究主要集中于合并I1D的患者。2023年一项对比环抱素A和他克莫司治疗DM/PM合并I1D疗效的RCT显示，环抱素A与他克莫司均能改善患者52周肺通气