2023子宫内膜癌分子分型对临床治疗和预后的指导意义.docx

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1、2023子宫内膜癌分子分型对临床治疗和预后的指导意义摘要子宫内膜癌（EC）的WHO分子分型是适于临床推广的、癌症基因组图谱（TCGA汾子分型的简化版替代方案。厘清两者的历史沿革、明确两套命名体系术语的具体内涵和临床应用场景，对于EC诊疗实践具有重要的指导意义。PO1E基因测序是EC分子分型的必要和前提条件，单纯依赖免疫组化检测进行的分子分型不仅不完善而且可能诱发误判，应尽可能在临床实践中予以避免。导致错配修复（MMR）缺陷的发病机制复杂多样，明确相关概念有助于正确理解分子分型结果、精准预测预后、并积极开展相关遗传综合征的筛查。充分理解TP53基因变异、p53蛋白功能失调和p53免疫组化染色模式

2、异常之间的复杂对应关系，是正确判读EC分子分型的必要基础知识。无特殊分子改变（NSMP）型是EC分子分型的垃圾筐，临床医师应充分理解其分子特征和生物学行为的高度异质性，建立整合临床病理参数及分子标志物的系统性思维，以避免简单套用可能引发的治疗策略失误。毋庸置疑，现有的EC分子分型方法可为治疗和预后预测提供很多益处，应大力推广。但该策略并不完美，尚有很多缺憾，存在多处应用陷阱。本文将就此主题展开论述，以期为临床实践提供帮助。2013年,癌症基因组图谱（thecancergenomeat1as,TCGA）项目首次提出了基于多组学（包括全基因组、全外显子组、甲基化组、全转录组和蛋白质组)及生物信息学

3、分析的子宫内膜癌(endometria1carcinoma,EC)分子分型1o2023年，第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类2推出了可直接应用于临床的、基于DNA测序和免疫组化技术的替代性EC分子分型。同年，美国国立综合癌症网络(Nationa1ComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南推荐在临床实践中推广使用EC分子分型。2023年国际妇产科联盟(Internationa1FederationofGyneco1ogyandObstetrics,FIGO)分期3建议，所有的EC患者均应完善分子分型检测。对于工口期患者，原有的解剖及组织学分期将依据分子分期(mo1ecu1

4、arstaging)分别予以降分期或升分期，即将FIGO分期III期中的PO1E突变(PO1Emut)型患者降分期为工am-P01Emut期，将FIGO分期工II期中的p53异常(p53abn)型患者升分期为Uc2m-p53abn期，其中表示分子分型。见表1。对于IIV期患者，分子分型结果尚不会更改分期，但建议应记录并收集相关资料，以便提供更多的预后和治疗信息为后续进一步分析分子变异及手术病理分期对患者预后的权重积累数据。表1EC2023年F1Co分期中的分子分期标准分子分期2023年F1GO分期中I期Ec的分子特征I期PO1EmUt型EC,肿瘤局限于子宫体、伴或不伴子宫颈侵犯.无论1VS1程

5、度或病理分型如何U正常组织的100倍）。驱动性遗传学变酶的校正功能域发生了突变,作为替代性分型指标。异是DNA聚合醉的校正功能域发生了突变。占所有占所有EC的7%左右,预后最好EC的7%左右,预后最好MSI-H型：DNA的错配修复功能出现缺陷,导致微卫星位MMR缺陷型：通过免疫组化技术检出4种错配修复蛋白点出现不稳定性,且肿瘤的基因组具有高突变频率（正中的任何1种出现衣达缺失.作为杵代性分则指标。常组织的101倍）。骤动性遗传学变异是错配修复占所有EC的15%2O%,预后风险与、SMp型有相当展因发生突变或者启动子甲基化。占所有EC的25%左堂登右,预后较好CNH型（浆液样）：肿瘤的患因组中出

6、现多个基因扩增,p53异常（p53abn）型:通过免疫组化技术检出国蛋门的异即拷贝数增高.病理类型主要为浆液性癌;TP53基因的常染色髓式或测序技术检出TP53基因非同义突变,作突变率非常高。占所有EC的20%左右,预后最差为替代性分型指标。占所有EC的15%左右,预后取差CN1型（内膜样）：甚因组的突变频率和拷贝数均没有显著NSMP型：如果未检测H1pO1E基因的突变、MMR蛋白的异常.同时缺乏特异的骤动性遗传学变异.病理类型基表达缺失和|，53蛋白的异常表达或TP53基因突变均本是内膜样癌。占所有EC的40%左右,预后介于打入此型。占所有EC的60%左右,预后风险1jMMRMSI-H型和C

7、NH型之间缺陷型有相当重叠注:EC表示子宫内膜癌;TCCA表示癌症基因组图谱;MS1H表示高度为卫星不稳定性;CNH表示高拷贝；CN1表示低拷贝；NGS表示二代测序;MMR表示错配修复；NSMP表示无特殊分子改变一、PO1E突变型PO1E突变型是EC分子分型中最引人瞩目的分子亚型。该分子亚型占整体EC的5.6%12.0%,以异常高的肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB;通常100个突变/Mb）、特征性突变特点（包括高频率的CA和TG替换、低频率的CG替换以及插入或缺失改变）、增强的免疫反应和良好的临床预后（无疾病进展生存率为92%100%）为特征4。与其他3种分子亚型相

8、比，PO1E突变型患者更年轻（平均58.6岁）、体重指数更低（平均27.2kgm2）、FIGO分期更早（93.7%的患者为期）4。对于PO1E突变型患者临床预后特征的理解，需要特别关注以下几个问题。1.深刻理解PO1E基因的生理功能及其致病性突变的正确判读原则。PO1E基因编码DNA聚合酶PC）Ie的催化亚基，该亚基包含催化结构域和核酸外切酶结构域，对DNA复制过程中的校对功能至关重要5。当PO1E基因的外切酶结构域发生致病性突变、导致该蛋白在DNA复制过程中无法及时执行错配校对功能时肿瘤细胞的基因组会在细胞增殖过程中积累大量的复制错误，从而表现为超过正常细胞（通常10个突变/Mb）10100

9、倍以上的突变频率。因此，在EC的WHO分子分型中只有在肿瘤中检出位于PO1E基因核酸外切酶结构域第914外显子）的致病性突变，才能被诊断为PO1E突变型6。目前，尚无可识别PO1E突变型的免疫组化标志物，2023年WHO女性生殖器官肿瘤分类2推荐使用二代测序（next-generationsequencing,NGS）、Sanger测序（即一代测序）或涵盖5个热点突变的DNA突变测序方法检测PO1E基因的状态。需要特别强调的是,并非所有PO1E基因的外切酶结构域突变均具有致病性。依据PO1E突变型EC的突变特征以及在此基础上由1e6n-Casti11。等5建立的评分系统，目前已确定包括P286

10、R、V4111sS297FsS459FsA456P、F367Sx1424IsM295R、P436R、M444K和D368Y位点在内的11个PO1E基因的致病性突变位点。新的可能致病性突变位点正在被陆续报道，少数研究已经证实了外切酶结构域以外的致病性突变，但其致病作用有待进一步证实。2 .PO1E突变型EC患者的预后良好可能基于两种机制。其一，PO1E基因外切酶结构域突变引发了细胞分裂过程中基因突变的不断累积,超高的TMB(通常正常细胞10100倍以上的突变频率)会产生许多新的肿瘤性抗原，从而引发机体产生以T淋巴细胞浸润为主的强烈免疫反应7。其二，目前认为，一种肿瘤中真正的驱动性遗传学变异(导致

11、肿瘤细胞成为生长分裂不受控制的恶性增殖细胞的遗传学变异)通常只有35个。因此，虽然PO1E突变型肿瘤细胞中具有超高频率的基因突变，但仅很少一部分对肿瘤的发生、发展具有驱动性，其余大部分为继发于Po1E基因突变的“乘客突变(passengermutation),o乘客突变的大量累积会破坏肿瘤细胞的生理功能、减缓其生长,甚至通过多种机制(如产生有毒蛋白、导致肿瘤细胞功能障碍等)促进肿瘤细胞死亡17。由于Po1E突变型肿瘤细胞发生了过多突变、超出了基因组的“错误阈值(errorthresho1d),细胞活力因此急剧下降,是该分子亚型EC患者预后良好的另外一种可能原因8。在各分子亚型中，PO1E突变型

12、EC患者的预后受临床病理因素影响最小。尽管当PO1E突变型EC患者中出现微囊、拉长及碎片状(ITiicrocystice1ongatedandfragmented,ME1F)浸润的生长方式、深肌层浸润和高FIGO分期后，同样会显著增加肿瘤的复发或进展风险，但与同期别的PO1E基因野生型相比，PO1E突变型仍然是预后最好的分子亚型3。2023年FIGO分期因此将工期中的PO1E突变型Ee患者统一降分期并入不需要辅助治疗的工am-PO1Emut期。3 .PO1E突变型EC常因具有高度异型的组织学形态而被过度治疗。与其良善的生物学行为形成鲜明对比,约50%的PO1E突变型EC具有高度异型的组织学形态

13、，并常见间变性瘤巨细胞。组织形态的异质性和显著的异型性是该分子亚型的共同特征。PO1E突变型在具有高度异型组织形态的EC患者中的占比显著高于仅具轻中度异型组织形态的EC患者4。特别需要提醒注意的是，在传统上认为预后较差的病理亚型中存在一定比例的Pe）1E突变型。约12.4%的去分化或未分化EG913.8%的子宫内膜透明细胞癌【1。】和5.3%的子宫内膜癌肉瘤具有PO1E突变型分子表型，均具有良好的预后。因此，被组织病理学诊断为高级别EC（包括G3子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌）的患者，尤其应该首先完善分子分型，避免单凭经验套用传统病理分型而导致过度治疗。4 .多重分子特征是PO1E突变型EC判读的难点。3%6%的EC存在包括PO1E基因突变、TP53基因突变和错配修复（mismatchrepair,MMR）缺陷各种组合方式的多重分子特征5其中，约1/3的PO1E突变型具有TP53基因突变（多为亚克隆性）。在这些肿瘤中，TP53基因突变是继发于PO1E基因突变的非驱动性乘客突变,缺乏临床预后意义。同样地，Po1E基因的致病性突变也可继发MMR基因的变异导致MMR缺陷。因此，在未知PO1E基因状态的情况下，