儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识重点内容.docx

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1、儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识重点内容摘要和关键词摘要A组轮状病毒(grouparotaviruszRV)是引起我国5岁儿童重度胃肠炎和死亡的主要病原之一。接种RV疫苗是预防控制儿童轮状病毒胃肠炎(rotavirusgastroenteritiszRVGE)的最有效措施。本共识通过回顾RV相关文献，结合中国RV疾病监测数据、世界卫生组织(Wor1dHea1thOrganization,WHO)RV疫苗立场文件和专家研讨意见编写而成，旨在为中国儿童RV疫苗使用提供相关科学信息，供专业技术人员在相关工作中参考使用，为制定中国儿童RVGE免疫预防策略提供循证依据。关键词轮状病毒胃肠炎；轮状病毒疫

2、苗；免疫预防；共识A组轮状病毒(rotavirus,RV)是全球5岁儿童重度胃肠炎及死亡的主要病原，几乎每名儿童在5岁之前均感染过1次RV1o轮状病毒胃肠炎(rotavirusgastroenteritis,RVGE)住院患者多为2岁婴幼儿，重症或死亡病例主要为1岁婴儿1-2o中国5岁儿童腹泻死亡中RVGE导致的死亡占35%3oRVGE尚无特效治疗药物，卫生条件的改善不能有效控制RV的传播，接种疫苗是预防RVGE的最有效措施1z4-5o2013年世界卫生组织(Wor1dHea1thOrganization,WHO)提出了肺炎和腹泻综合全球行动计划，该计划的目标之一是至2025年全球可预防的重度

3、腹泻较2010年降低75%6o目前在中国上市使用的RV疫苗包括2001年上市的口服RV活疫苗(1anzhou1amprotavirusvaccinez11R)和2018年上市的口服五价重酉己RV减毒;舌疫苗(pentava1enthuman-bovinereassortantrotavirusvaccine,RV5)o两种疫苗现均未纳入国家免疫规划(nationa1immunizationprogram,NIP)o2019年，中华预防医学会组织流行病学、病毒学、免疫学、儿科学、卫生管理等专家研讨中国儿童RVGE免疫预防策略。本共识通过检索PubMedsMed1inesEBSCOs中国维普、中国

4、知网等期刊数据库，收集和分析RVGE疾病负担、RV疫苗保护效力和效果、RV疫苗安全性等已发表文献，结合中国RV疾病监测数据、WHO关于RV疫苗立场文件和专家研讨意见编写而成，旨在为中国儿童RV疫苗使用提供相关科学信息，供专业技术人员在相关工作中参考使用。1病毒基本特征RV属于呼肠孤病毒科(Reoviridae)轮状病毒属，是无包膜双链RNA病毒。病毒颗粒分为外层衣壳、内层衣壳和核心3层，内含11个双链RNA片断组成的病毒基因组，编码6个结构蛋白和6个非结构蛋白7不同RV在感染同一宿主细胞时，11个RNA片段可能会在病毒增殖过程中发生重配(reassortment),这也是自然界中大量不同RV株

5、出现和存在的重要原因之一。根据内层衣壳蛋白VP6抗原特征将RV分为10个组群(group)(AJ组)8A组RV可感染人和多数哺乳动物，也是5岁儿童急性胃肠炎(腹泻)最为常见的病原体90外层衣壳蛋白VP7和VP4分别决定RV不同的G血清(基因)型(简称G型)和P血清（基因）型（简称P型i由于G型与P型的变化可以是独立的，通常采用G和P双命名系统来确定毒株类型7o全球最常见感染人类的A组RV有6个G型（G1、G2、G3sG4、G9、G12）和3个P型（P41P61P8X在G和P组合中，G1P8G2P41G3P81G4P81G9P8和G12P8约占所有人类RV毒株的90%以上7o不同的毒株可以同时在

6、自然界中循环，优势流行毒株也可以因地理区域和流行季节的变化而不同或改变101RV抵抗力较强，可通过胃酸屏障进入小肠造成感染。RV在外环境中相当稳定,在饮用水和生活用水中可存活数日至数周,在人手上可存活4h,约50%湿度条件有利于RV在空气和物体表面存活，其感染性可保持数天111含氯消毒剂（游离氯20000ppm含碘消毒剂（游离碘10000ppm）、含70%乙醇的0.5%wv葡萄糖酸氯己定或含40%异丙醇的季核化合物、高浓度（95%）的乙醇、紫外线、高温（潮湿IOO或干燥60C）对病毒具有较好的杀灭作用12ORV感染剂量低，100个病毒粒子即可感染13O感染RV的患者发病第2-5天粪便中病毒量最

7、大初次感染的患者其粪便排毒量很高每克含1012个病毒粒子I10RV感染主要影响小肠绒毛顶端的成熟肠道细胞，细胞被破坏后,会影响营养物质的消化吸收，引起分泌性腹泻1o通常认为RV型别与感染后的临床严重程度无关1o2免疫保护2.1 免疫保护性机制RV感染可诱导体液免疫和细胞免疫。RV的VP4（P型）和VP7（G型）蛋白对机体免疫力有重要作用，可诱导型特异性和型交叉性中和抗体140RV疫苗可诱导异型免疫，这可能是由于诱导了针对VP4或VP7上异型表位的保护性抗体反应，针对VP6或NSP1上共同抗原产生的抗体保护作用，或者是诱导了交叉反应的保护性T淋巴细胞反应15O病毒感染后血清中RV特异性IgG抗体

8、水平升高，具有中和病毒的作用16O血清中RV特异性IgA具有中和抗体活性，对感染后的病毒及时清除以及预防再次感染起着至关重要的作用17肠道内RV特异性分泌性IgA也在长期抵御RV感染中发挥主效应18o粪便中RV特异性IgA水平与抗RV感染有关。细胞介导的免疫反应很可能与保护力和疾病恢复有关19O2.2 初次感染与重复感染的保护效力在墨西哥、几内亚比绍及印度等进行的队列研究发现，RV初次感染引起的RVGE严重程度明显重于重复感染，初次感染可以减少后续感染的次数及严重程度，且随着感染次数的增加保护率增强20-220这表明RV的重复感染可诱导长期的免疫保护，提示开发和应用疫苗预防RV感染的可行性及预

9、防初次感染的重要性。墨西哥、几内亚比绍的研究显示初次感染对后续RVGE的保护效力为70%77%,二次感染后对后续中到重度RVGE的保护效力为100%20-21;而印度的研究显示婴幼儿在初次感染后对后续RVGE的保护效力为43%,重复感染3次以后才会对后续的中到重度RVGE保护效力达到79%22o其原因在于印度儿童相较于墨西哥、几内亚比绍儿童首次感染RV的时间较早，印度6月龄儿童中有56%已感染RV22,而墨西哥、几内亚比绍这一比例只有34%和26%20-210儿童早期感染比例高与当地全年RVGE流行强度及环境中RV高病毒载量有关。鉴于诱导RV中和抗体的能力取决于年龄，儿童的早期感染可能不会诱导

10、有效的保护性免疫应答。因此，亚洲和非洲最贫穷国家儿童的早期感染会影响疫苗保护效力，导致自然感染和疫苗接种的效果减弱2202.3 交叉保护RV不同型别间具有不完全的交叉保护作用，但自然感染或接种疫苗后所产生的RV不同型别交叉反应的机制尚不完全清楚16,230墨西哥随访2年的研究显示，初次感染后所产生抗体可针对同型反应及不同型别交叉反应，但针对同型反应更强烈，重复感染可诱导更广泛的血清型抗体反应20o而印度研究显示，第2次或第3次RV感染后对后续的感染可产生同型及不同型别的交叉保护220国际上广泛使用的单价RV疫苗(Rotarix,RV1,GIaxoSmithKIine的毒株型别为G1P8相较于五

11、价RV疫苗(RotaTeq,RV5,Merck&Co.,Inc.)包含的毒株型别(G1G4,P8)较少，但在全球上市后使用的结果显示，RV5与RV1的保护效果相似，在亚洲及非洲的研究也显示RV1对于非疫苗株型别有较好的保护作用,说明疫苗的使用可以在儿童中引发广泛的异型保护性免疫2403临床表现、诊断与治疗3.1 RVGE典型病例的潜伏期为13d,平均2d(95%Q:1.42.4d)25o主要临床表现为腹泻、呕吐、发热等，因腹泻和呕吐导致不同程度脱水，进而引起电解质紊乱，严重者出现休克、死亡。重度RVGE占腹泻住院患儿的40%60%2602岁患儿，可发生多次感染。妊娠32周以前出生的早产儿,由于

12、胎盘母传抗体被动转移不足、减少或受损,可增加发生严重RVGE和住院的风险。低出生体质量15002499g)和极低出生体质量(1500g)的婴儿，可因RVGE住院的风险最高27。先天性免疫功能低下或因器官移植而进行抗排异反应治疗的儿童或成年人均易发生重型的迁延性RVGE203.2 并发症RV可进入血液引起全身感染。约90%的RV感染儿童可在症状出现后的5d内发生抗原血症28,在RVGE患儿血浆及死于RV感染的患儿脑脊液、腹水、肺组织中可检测到RV抗原290部分RVGE患儿可并发肺炎、神经系统及自身免疫性疾病，如良性发热性惊厥、其他癫痫发作(发热或无发热)、急性脑膜炎、急性小脑炎、脑白质病变、急性

13、出血性脑水肿、新生儿坏死性小肠结肠炎、1型糖尿病和乳糜泻等30-3103.3 诊断与治疗根据病例的流行病学特征、临床表现和实验室检测结果进行诊断。实验室检测可采用酶免疫试验(enzymeimmunoassays,EIA)检测粪便标本中RV抗原，或应用反转录聚合酶链反应(reversetranscriptionpo1ymerasechainreaction,RT-PCR)等方法检测病例粪便/呕吐物中RV核酸，或进行RV分离培养并用中和试验鉴定病毒。目前尚无针对RV的特异药物，临床上主要针对脱水和电解质紊乱等进行对症治疗11补锌、母乳喂养也是必要的。补锌有助于缩短病程，降低腹泻严重程度，减少腹泻粪

14、便量，进而改善患者的预后，减少腹泻病复发32o抗菌素对RV无效，但可用于RVGE合并细菌感染的控制。4流行病学特征4.1 传染源与传播方式RV患者和隐性感染者(无症状的病毒感染者)是主要传染源。隐性感染者在新生儿、儿童和成年人中常见33,包括卫生保健工作者。RV主要通过粪-口途径直接传播，也可通过接触被粪便(或呕吐物)及其飞沫污染的物品、手、用具等间接传播，进食被病毒污染的水和食物也可能引起感染13O通常感染者从发病前2d和出现症状后48d内通过粪便排出大量病毒13,免疫缺陷的RV感染者的排毒时间会更长。4.2 人群易感性RV的VP4蛋白裂解后的VP8在受体识别中发挥重要功能。早期研究显示唾液

15、酸是某些动物RV结合的受体，而后来发现人和多数动物RV是唾液酸不敏感的340近来研究表明组织血型抗原(histo-b1oodgroupantigen,HBGA)和黏蛋白核心(mucincore)等可以与某些P型VP8蛋白结合，是RV的潜在受体35-36oRV与糖受体的结合与P型有关，具有型别特异性。人群中广泛流行的P41P61P8型RV可以与不同类型的HBGA和黏蛋白核心相互作用，其中P6只结合H1型HBGA,P8/P4既与H1型HBGA互作用，也可以与黏蛋白核心2/4/6及1ewisb血型抗原结合；不常见的人P91P14xP25型RV特异性结合A型HBGA;感染新生儿的P11型RV结合I型和型HBGA前体36-37o流行病学研究显示P8和P4RV倾向感染分泌型血型个体，P6RV感染IeWiS阴性血型个体而与分泌型血型无关38-39o分泌型和Iewis型取决于机体糖基转移酶FUT2和FUT3基因表达，FUT2等糖基转移酶负责调控个体HBGA的表达40oHBGA等型别在不同地区和人群中的分布会影响全球RV型别的流行及人体对疫苗毒株的敏感性，从而影响RV疫苗的保护交攵力40o4.3 发病人群RV感染以5岁儿童为主，几乎所有儿童在5岁之间都感染过1次RVo17%的RVGE住院发生于出生后6个月内婴儿，40%和75%分