肝豆状核变性神经表现的对症治疗方法2024.docx

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1、肝豆状核变性神经表现的对症治疗方法2024肝豆状核变性（WD）是一种主要累及肝脏、神经精神系统的遗传性铜蓄积疾病,主要治疗是药物驱铜、限铜饮食和肝移植。如果及时诊断和治疗，高达85%的患者可在随后的6-18个月内获得临床症状和生化指标的改善。其中，18-68%的WD患者以神经系统症状为首发临床表现，症状包括各种类型的运动障碍，比如：肌张力障碍、震颤、帕金森综合征、舞蹈症、流涎增多和构音障碍等。接受驱铜治疗的WD患者有40%残留神经系统症状，且22%的神经表型WD患者可发生神经系统症状恶化。神经系统症状恶化既可以是自然病程，也可以是治疗不当的恶果。因此，驱铜的同时兼顾对症治疗的神经系统症状同样重

2、要。一、震颤（Tremor）WD最典型、最具有诊断和教学意义的体征莫过于振翅样震颤（小声哗哗：原文为wing-beatingtremor,应与asterixis区别而实际在临床上WD患者可表现为各种类型的震颤，包括：静止性、运动性、姿势性、红核、肌张力障碍性震颤，以及多种类型震颤的混合。想要准确的分类具有挑战性，但好的一面是，WD患者的震颤通常是治疗改善最显著的神经症状。如果患者震颤类似特发性震颤（ET）,主要影响手臂，声音和头部，推荐普奈洛尔20-240mgd,其次是扑米酶62.5-750mgd（这两种药物国人体质很难耐受大剂量，所以剂量方面需要个体化选择）o如果疗效不佳，可考虑苯二氮卓类药

3、物，比如：阿普理仑0.75-1.5mgd或氯硝西泮0.5-4mgdo对于声音震颤口服药物疗效不佳者，可以使用EMG引导下喉肌肉毒素注射治疗。有个案报告了大剂量的嗖毗坦20mg,BID治疗振翅样震颤有效，且耐受性良好（但是我们在临床上尝试使用嗖毗坦时往往因嗜睡副反应而无法维持服药，加上又是二精处方药，大剂量长期服用在国内似乎有些水土不服回顾性研究显示，单用或联用受体阻滞剂和扑米酶也有一定效果。肌张力障碍性震颤的治疗与其受累部位有关。肉毒素注射主要用于治疗头部、下颌或声音的肌张力障碍性震颤。手部的肌张力障碍性震颤可使用抗胆碱能药物或受体阻滞剂，次选苯二氮卓类药物、扑米酮或丁苯那嗪。意向性震颤在WD

4、中相对少见，既往无针对性治疗建议,可以经验性使用治疗其他类型震颤的药物。（可以酌情使用丁螺环酮、坦度螺酮或抗焦虑药物）红核震颤更加少见，其特征表现为大振幅、低频率的静止性和意向性震颤的结合，呈非对称性，主要影响四肢近端。大多数情况治疗较为困难，可以尝试复方左旋多巴、多巴受体激动剂、抗胆碱能药物、苯二氮卓类药物或抗癫痫药物（比如：左乙拉西坦那么国内指南怎么说?中国WD指南2023:静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索2mgd开始，渐加至6-12mgd,可加用复方多巴类制剂;以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震者，首选氯硝西泮05mgd开始，逐渐加量，不超过6mgdoWD中医西结合指南在前面的基础

5、上增加了一条：对精神较紧张患者可加用普蔡洛尔3040mgdo二、肌张力障碍(Dystonia)肌张力障碍是WD最严重的致残症状之一,且对驱铜反应不佳，其治疗主要依据对其他基底节脑病的对症治疗经验。局灶性肌张力障碍可导致异常表情、流涎增多、痉挛性斜颈、眼睑痉挛、吞咽困难、构音障碍等。节段性、多灶性、全身性肌张力障碍可导致姿势和步态异常。甚至引起肢体的挛缩变型和张力障碍持续状态，增加死亡风险。肌张力障碍的治疗取决于受累部位和严重程度。局灶性通常采用肉毒素注射。节段性和全身性可采用口服药物或与肉毒素联合。当药物治疗无反应时,可考虑外科治疗。口服药物包括：(1)抗胆碱能药；(2)肌松剂，比如巴氯芬;(

6、3)多巴胺药物，比如复方左旋多巴或多巴受体激动剂；(4)苯二氮卓类药物;(5)多巴胺拮抗或耗竭药物和(6)抗癫痫药物，比如卡马西平或奥卡西平。虽然可供选择的药物有很多,但循证证据并不多。一些个案和系列病例报告最常使用的是抗胆碱能药物，比如苯海索2mg起始缓慢增加至30mgd或比哌立登6mgd缓慢滴定至16mgd有效。轻症肌张力障碍可能有效，但需要监测认知损害、嗜睡、视物模糊、尿潴留等不良反应。(江湖上有着苯海索重剂起沉痛的理想结局，但现实总是加着加着副反应就出来了图片)巴氯芬60-120mgd可能部分缓解节段性或全身性肌张力障碍。(还有其他肌松剂临床上也广泛使用着）至于多巴胺能药物，有神经影像

7、学研究显示有益。但小样本的临床报道,左旋多巴、罗匹尼罗和阿扑吗啡的疗效有限。但此类药物不良反应相对较小，具有研究的潜力。丁苯那嗪（目前国内上市的为家丁苯那嗪）是一种突触前多巴胺胺能耗竭药物，通常用于亨廷顿舞蹈病和迟发性运动障碍。亦有报道称可用于治疗WD的肌张力障碍。（我觉得既然多巴胺耗竭药物都能搬出来治疗DYT了,为啥没有抗精神病性药物的一席之地呢？虽然都知道非典型抗精神病药物有锥体外系副反应风险，但不能因噎废食，中国肌张力障碍共识也提到抗精神病性药物有一席之地；个人猜测因为本文作者团队曾发表文章认为早期使用抗精神病药物可加重WD的神经系统损害，所以可能对此类药物有所忌讳。）最后是抗癫痫药物，

8、有报道称奥卡西平300mgd,加巴喷丁900mgd对WD的发作性肌张力障碍有效，但需要警惕抗癫痫药物的肝毒性。重复经颅磁刺激rTMS台疗WD尚无定论。2017年法国的研究n=13）显示连续3天应用rTMS并未改善WD患者的书写痉挛。2023年我国的一项单中心、随机、双盲临床试验（n=60）显示连续7天应用rTMS可缓解上肢肌张力障碍。那老样子，国内指南怎么说？中国WD指南2023:轻者可单用金刚烷胺或苯海索，肢体僵硬和运动迟缓者可用复方多巴类制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如毗贝地尔。以扭转痉挛或痉挛性斜颈为主者，还可选用巴氯芬或盐酸乙哌立松；必要时还可选用氯硝

9、西泮等。上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体变形者可试用局部注射A型肉毒毒素。WD中医西结合指南：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴受体激动剂，如毗贝地尔。以扭转痉挛、强直痉挛性斜颈为主者，还可选用苯二氮卓类药物或乙哌立松。上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射A型肉毒毒素。(咱就是说，能不能把肌张力障碍稍微和僵直-少动综合征或者帕金森综合征稍微区分一下呢，我知道WD很多是复杂的复合型运动障碍，很难完全区分出来，但是你是专业的，你这样搞得我好乱呀，到底是打他还是打XX呀图片)三、帕金森综合征(Parkinso

10、nism)19-62%的神经型WD患者可表现为帕金森综合征，包括：面具面、运动迟缓、静止性震颤、肌张力齿轮样增高、小写症、躯干前屈或拖曳步态。既往病例报告的多巴胺能替代治疗效果各不相同。有的称左旋多巴1000mgd可起到中等效果，较高剂量会导致运动并发症或无效；有的称金刚烷胺300mgd没有临床效果。建议对帕金森综合征和/或肌张力障碍的WD患者行左旋多巴慢性或急性冲击试验，以确定潜在有效性(最后这个建议非常中肯，临床上很多早发或者青少年帕金森综合征或肌张力障碍都需要常规完善左旋多巴试验，这是一种极小成本预测药物反应的办法,而且有助于筛查潜在的多巴反应性肌张力障碍X四、吞咽障碍(Dysphagi

11、a)吞咽困难是WD十分常见且难治的神经症状,可见于近50%的神经型WDo吞咽困难不仅影响生活质量，而且会导致营养不佳，以及误吸和呼吸道感染风险增加。基底节、小脑、脑桥等受损可导致咀嚼、口腔转运和吞咽任意阶段受阻，除此之外，其他运动障碍症状也会干扰吞咽。临床上需要重视WD患者的吞咽困难，以及可能导致的营养不良，并尽可能客观评估患者的吞咽状况。至于治疗，应首先减量或停用具有镇静作用的药物，以及可能导致口干、加重吞咽困难的抗胆碱能药物；建议调整饮食，避免干燥和粘性食物；应实施行为治疗和物理治疗，以改善进食习惯，比如：进食时应集中注意力，避免边吃边看电视、说话；饮用液体时应缓慢进行；咀嚼需要充分，吞咽

12、时咽下食物之后再吃下一口。此外，还可以辅助使用神经肌肉电刺激治疗。严重的吞咽困难，可以考虑暂时鼻饲饮食，以降低误吸、营养不良风险；必要时需要胃造屡术。五、构音障碍(DySarthria)97%的神经型WD患者伴有构音障碍，混合型、共济失调型、肌张力障碍型、运动减少型、痉挛型均可出现。言语障碍可由言语治疗师治疗,痉挛型侧重于放松技巧,共济失调型重点在学习改变语速和韵律的技巧；对于运动不足的构音障碍患者，建议其增加音量并改善发音；系列病例报道称1eeSi1Verman语音治疗有效，这种语音治疗是以大声说话强烈地激活呼吸、音质、张口和咬字。对于肌张力障碍型构音障碍，有个例报道嚏毗坦20-25mgd有

13、效，且无镇静作用(真的有镇静作用，而且不小图片)；亦有个例报道称小剂量肉毒素5-10U注射可治疗痉挛型构音障碍。对于严重的构音障碍和发声不能的患者，可通过电脑、平板或手机应用程序辅助沟通。需要强调的是，人际言语沟通困难。（吞咽困难和构音障碍这对难兄难弟确实治疗起来很棘手,如果能在客观评价的基础上,开展医疗、护理、康复等多学科协作，或许可以找到更好的缓解办法）六、舞蹈症（Chorea）舞蹈和手足徐动相对罕见，可见于6-16%的神经型WD0个案报告丁苯那嗪疗效良好。但需要注意的是，有研究认为抗精神病药物或多巴胺受体拮抗剂可能会导致神经功能恶化。（需要强调的是，手足徐动、舞蹈和投掷可以作一个运动现象

14、谱系来理解,然后根据自呈度选择用药方案,详细可点击查看舞蹈症的浅识与对症药物）那么，国内指南怎么说？中国WD指南2023&WD中医西结合指南：可选用苯二氮卓类药物；对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌咤醇，逐渐增量，并用苯海索。（再补充一下，真的真的少用氟哌咤醇好吧啦，还有的指南推荐利培酿的，为啥就非在基底节脑病可能出现锥体外系副反应边缘试探呢？就不能先用相对安全一些的药物吗？Max姐妹问号脸jpg）七、流涎增多（Droo1ing）68%的神经型WD可出现流涎增多,通常是由吞咽功能障碍或口面部肌张力障碍导致的，而不是唾液分泌过多的结果。现有文献中有关WD流口水治疗疗效的数据有限。首先尝试非药物疗

15、法,比如：口香糖或吮吸糖果，可能通过触发自动吞咽减少唾液分泌并减少口腔中的唾液量。其次，药物治疗可选择抗胆碱能药物，比如：苯海索、舌下1%阿托品滴剂，肾上腺素-2受体激动剂，比如：可乐定015mgck莫达非尼IOOmg/d,或腮腺和/或舌下腺注射肉毒素。八、手术治疗肝移植治疗WD始自1971年，根据目前国际指南，推荐急性肝衰、失代偿期肝硬化、或常规治疗无效的WD患者。但尚存争议的是，肝移植对于严重神经功能恶化但无肝衰的患者是否合适。过去认为神经功能恶化是肝移植的禁忌症但1itwin等对肝移植治疗神经型WD的系统评你n=302）中显示，215例（71.2%）患者的神经功能缺损明显改善，将其视作药

16、物反应不佳的WD的挽救手段。根据既往应用在ET、PD和肌张力障碍患者的经验，另一种可行的治疗选择是神经外科手术。对于药物治疗不佳的、严重的全身型肌张力障碍患者可考虑DBS、苍白球或丘脑损耗术。手术对于患者始终有着不可预测的影响，而且还需要考虑术中和术后并发症，以及术后长期服药的问题，决策应当慎之又慎！九、尾巴也有人认为在治疗过程中可以使用神经保护药物(医保：不要你觉得，我要我觉得！你敢用我就敢扣值得一提的是，作者还提到中医药具有潜在神经保护作用，可待进一步临床研究的验证。参考文献：1中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组.肝豆状核变性诊疗指南(2023年版).中华肝脏病杂志,2023,30(01):9-20.2中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2023.中华神经科杂志，2023,54(04):310-319.3中国中西医结