脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识重点内容.docx

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1、脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识重点内容摘要脊髓性肌萎缩症(spina1muscu1aratrophy,SMA)本文特指5q-SMA,属常染色体隐性遗传病，临床特征为脊髓前角造动神经元退行性病变和神经肌肉接头发育异常导致的肌无力和肌萎缩。SMA常累及呼吸系统，引起呼吸系统病理生理改变，导致低通气、咳嗽减弱、痰液堵塞等一系列呼吸问题。呼吸衰竭是SMA患儿最常见的致死原因。近年来，随着国内外SMA多学科管理专家共识的相继发表和新药上市,SMA呼吸管理策略将会转变。本共识由中国医师协会儿科医师分会及中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组组织我国相关领域的专家,总结国内外指南/共识和相关临床研究，结合中国

2、人群实际临床情况，最终达成共识，以促进SMA患儿规范呼吸管理。关键词脊髓性肌萎缩症；呼吸问题；呼吸管理；共识脊髓性肌萎缩症(spina1muscu1aratrophy,SMA)是由于脊髓-运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病1-20本共识中的SMA特指5q-SMA,即位于5q13.2区域的运动神经元存活基因1(surviva1motorneuron,SMN1;OMIM600354)致病性变异所导致的常染色体隐性遗传病，包括03型以及呈常染色体隐性遗传的4型SMA(成人型该病在新生儿中的发病率约为1/100003,携带者频率约为1/507/40。儿童型SMA

3、（13型）的患病率为2.78/10万人6.56/10万人4-7,常染色体隐性遗传的4型SMA患病率为0.32/10万人8oSMA居2岁以下儿童致死性遗传病首位，其中疾病累及呼吸系统导致的呼吸衰竭是最常见的致死原因9o合理有效的呼吸管理策略对稳定SMA患者的呼吸功能，降低呼吸系统相关并发症的发生率与疾病死亡率均有重要意义。2018年以来，国内外相继发表了SMA多学科管理专家共识，其中呼吸管理策略已由被动治疗转变为早期开始的主动治疗1-2,10o随着新药的获批上市，中国SMA患者和家庭已有新的治疗选择，同时也将进一步推动国内SMA临床规范诊疗，改变呼吸管理方案。基于此，由中国医师协会儿科医师分会及

4、中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组牵头，组织呼吸内科、神经内科、急诊科、重症医学科等专业领域内专家，参考国内外指南/共识和最新临床研究结果，结合临床实践，共同制定了脊髓性肌萎缩症呼吸管理专家共识（2023版），以期为SMA患者的呼吸管理提供指导与参考。1、SMA的发病机制与临床分型1.1 发病机制SMN蛋白在各组织细胞中广泛表达，参与剪接体蛋白复合体的组装，是真核细胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN蛋白主要由SMN1基因编码产生，当SMN1第7或第7、8外显子发生纯合缺失或点突变时引起SMN蛋白表达缺失，通常会导致SMA的发生m同源基因SMN2较SMN1在第7外显子存在碱基差异（c.840C

5、T）,可以表达约10%的具有正常功能的全长SMN蛋白。SMN2拷贝数是公认的SMA修饰因子，与SMA表型的严重程度具有相关性。一般当SMN2的拷贝数越多，疾病症状表现越轻；多数1型SMA患儿的SMN2基因拷贝数21.2 临床分型SMA最主要的特征是脊髓前角造动神经元退行性病变和神经肌肉接头发育异常，导致肌无力和肌萎缩14OSMN蛋白广泛表达在机体各组织细胞中，因此，SMA本质上是一种累及全身的系统性疾病。随着疾病的进展可引起骨骼系统、呼吸系统、消化系统等多个系统异常10临床上根据SMA患者的发病年龄、达到的最大运动功能，通常由重到轻分为04型（表1）1,12,14o2、SMA呼吸系统病理生理改

6、变SMA特征性的呼吸系统病理生理改变主要为肋间肌无力、胸廓变形以及肺容量和通气能力降低。1型SMA患儿表现为特殊的，钟形胸廓，这是由于呼吸肌肌力减弱而呼吸负荷增加，肋间肌无法抵抗膈肌的向下拉力，上胸部无法充分扩张所形成1o2型和3型SMA患者因合并脊柱侧凸导致胸廓畸形，进一步限制了肺的扩张。由于呼吸肌无力，机体只能通过增加呼吸频率来代偿，表现为浅快呼吸15O1型、2型SMA患儿由于肺部扩张不足等原因会致肺组织存在广泛微小的肺不张，肺顺应性下降，加上胸廓畸形共同加剧了肺发育不良。尸检多报道SMA患儿死于肺不张而非结构性肺损伤导致的呼吸衰竭16O动物研究显示，SMA小鼠肺组织具有深红色斑点、肺泡隔

7、膜破裂等病理表现，提示肺不张或肺梗死以及肺气肿相关病变17O携带3拷贝数SMN2的SMA模型小鼠表现出肺发育不良和呼吸障碍，在7日龄时即出现呼吸频率降低、呼吸暂停和横膈膜神经肌肉连接缺陷18O3、SMA面临的呼吸问题3.1 夜间和日间低通气低通气是SMA患者最早表现出的呼吸问题。由于SMA患者本身存在呼吸肌乏力与呼吸浅快，最早在快动眼睡眠期(rapideyemovement,REM)出现低通气。随着化学感受器的敏感性降低与肌肉无力，使得中枢对呼吸的驱动减弱以及呼吸肌肌张力进一步下降,加剧了潮气量降低,导致肺泡通气不足，出现低氧血症和高碳酸血症，临床表现为晨间头痛、疲劳、日间困倦、食欲下降等症状

8、。随着肌无力的进展,REM期的低通气常扩展到非快速动眼睡眠期(non-rapideyemovementzNREM)z并最终发展为日间低通气。在病情稳定情况下，机体尚能够代偿，但在发生肺部感染或麻醉过程等并发症或急性应激时,患者极易出现呼吸衰竭。3.2 咳嗽减弱咳嗽主要由肋间内肌和腹肌完成,腹肌无力会减弱咳嗽反射的应答,增加分泌物吸入的风险。咳嗽过程涉及声门关闭、呼吸肌收缩、肺内压升高，然后声门张开，肺内空气喷射而出。而SMA患者由于存在呼吸肌无力导致咳嗽减弱，无法完成有效咳嗽动作，使分泌物潴留在肺部,当分泌物堵塞气道时，可引起肺不张。在2型和3型SMA患者自然病程12个月时，最大呼气压力(ma

9、ximumexpiratorypressure,MEP)和咳嗽峰流速(peakcoughf1owzPCF)轻微下降，故出现咳嗽减弱19O3.3痰液堵塞黏液的分泌和清除对于维持气道稳态和肺部健康至关重要。生理情况下，气道黏液具有气道加温加湿、清除气道有害物质(吸入的病原体、粉尘颗粒、化学毒素)等作用。但在病理状态下，气道黏液的分泌量增多、纤毛清除功能受损、咳嗽能力不足，黏液潴留于气道，与鼻咽/口咽分泌物、细胞碎片和微生物共同形成痰液。在SMA等神经肌肉疾病初期，患者有正常的黏液/纤毛清除功能；随着呼吸肌无力加重，咳嗽减弱，长期声门无法闭合，导致纤毛损伤，产生高黏度的病理性痰液堵塞气道。SMA患者

10、长期痰液堵塞或偶有误吸将并发慢性支气管炎伴有黏液脓痰，还会导致白细胞浸润继发炎症级联反应。通常在临床实践中，呼吸道感染期间经鼻吸气压力(sniffnasa1inspiratorypressure,SNIP)和咳嗽时胃内压(gastricpressure,Pgas)低于预计值50%时，预示与痰液阻塞的更高风险相关20o3.4 反流与误吸对于SMA患者的胃食管反流病(gastroesophagea1ref1uxdisease,GERD),在年长儿最常见的典型症状是胃灼热(胸骨后烧灼感)和反流(为胃内容物向咽部或口腔方向流动的感觉)；不典型症状有胸痛、上腹烧灼感、上腹痛、上腹胀、暧气等。而婴幼儿的症

11、状还包括拒食、反复呕吐、进食时弓背体位、体质量增长不良、易激惹、睡眠障碍、咳嗽、喘息、呼吸暂停、反复发作性肺炎、咽痛、声嘶、慢性鼻窦炎、喉炎、牙蚀症等。吞咽通常涉及吮吸、舌根缩紧、环咽肌开放、舌骨喉复合体运动、上食道括约肌打开等过程。SMA患者由于存在颅内神经病变，上述吞咽功能严重缺陷，反流与误吸的风险增加，可导致唾液、食物、胃内容物等误吸入肺部，引起呼吸窘迫、吸入性M炎、营养不良而需住院治疗，甚至导致窒息210几乎所有1型SMA患儿1岁前会出现喂养时间短、进食饮水诱发的咳嗽、喂养前后喉中痰鸣等症状,致使纳奶量不足,需喂养支持22o2型和3型SMA患者中，约62%和23%存在吞咽障碍，增加长期

12、营养不良、体质量增长缓慢和吸入性肺炎的发生风险21o不能独坐的SMA患儿在条件反射缺失及体质量增长缓慢的情况下，当胸部X线片出现右上叶病变时，无论是否合并支气管炎（如呼吸道合胞病毒感染），均应考虑存在误吸。3.5 肺不张肺不张是指肺泡腔实变导致肺容量或含气量减少,主要病因包括气道阻塞、肺组织受压迫、肺泡表面张力增大等。由于SMA患者存在咳嗽减弱，无法有效咳嗽使分泌物潴留于肺部，当痰液阻塞气道时，可致肺不张。此外，SMA等神经肌肉疾病患者因进行性肌肉萎缩和脊柱侧凸累及呼吸系统，产生肺部压迫，易并发肺不张。55%的13型SMA患者患有肺不张，好发于左下叶，可伴随中等程度胸腔积液23o另外在采用有创

13、通气的患者中，多达1/4的患者发生拔管失败，后者与肺不张的发生具有强相关性2403.6 反复呼吸道感染反复呼吸道感染指在1年内频繁发生上、下呼吸道感染，该病常见于儿童，且与基础疾病相关250SMA患者因无法有效清除气道分泌物，存在痰液阻塞、反流与误吸等问题，导致致病菌感染的分泌物以及空气中的微粒滞留在肺部，易发生上、下呼吸道感染。在呼吸道感染期间，患者通常需增加自身呼吸负荷以保证有效气体交换；而SMA患者存在呼吸肌无力，加剧了呼吸衰竭的风险26o69%的1型SMA患儿在2岁前反复患肺炎27;2型和3型SMA患者，约10%患有吸入性肺炎,其中出现至少1次喂养和吞咽困难的发作频率更高21o4、呼吸

14、状况相关检测与评估4.1 评估重点与周期SMA患者呼吸系统的临床表现不一，受其肌无力和萎缩程度影响，故进行呼吸状况检测与评估的重点应根据疾病分型和最大运动里程碑而定1o对于不能独坐者，建议每3个月进行1次体格检查，重点评估脉搏血氧饱和度(pu1seoximetry,SpO2)、二氧化碳分压(partia1pressureofcarbondioxide,PC02)、吞咽功能，并应行胸片检查以了解肺发育的情况。对于能独坐、不能独站者，建议每6个月进行1次检查，重点集中在肺功能和呼吸肌肌力(含咳嗽功能)o对于能独站的SMA患者行肺功能、咳嗽功能和呼吸道感染的评估，并寻找任何睡眠呼吸暂停或通气不足的症

15、状，评估周期为每年评估1次。相较于正常儿童,SMA患儿由于呼吸肌肌力弱，呼吸系统更脆弱、呼吸道更狭窄、胸腔容积也更小，易发生呼吸道感染、阻塞，甚至呼吸衰竭，因此呼吸状况检测与评估标准需结合实际情况综合考虑。4.2 体格检查与评估各型SMA患者应定期进行临床评估,即体格检查,以便及时发现和干预相关并发症，并根据病情决定随访周期和后续辅助检查2体格检查主要包括呼吸的频率和幅度、胸围、胸围/头围比、胸腹是否存在矛盾呼吸、胸廓变形程度、脊柱侧凸程度、皮肤颜色(发组或苍白)，为评估呼吸功能提供重要依据29O1型SMA患儿在出生数周后胸围显著降低；当胸围/头围比0.85提示患儿将于3个月内死亡30o4.3

16、影像学和电生理检查4.3.1 胸部X线片在患者入院时，胸部X线片作为基线水平对照，可用于判断呼吸系统疾病恶化29当SMA患者出现呼吸急促、咳嗽、发热等症状时，建议行胸部X线片，检查肺部感染情况。胸片检查是目前肺不张诊断的主要手段，有助于及时准确地发现肺实变情况31;必要时可行CT检查。对于严重脊柱侧凸挤压肺组织的SMA患者，应行脊柱X线片以评估脊柱侧凸情况并指导器械矫正1o4.3.2 吞咽功能维持正常吞咽功能对于不能独坐的SMA患儿非常重要。婴儿期的喂养和吞咽功能由营养专家进行全面评估，包括既往进食时间和方式、口腔及咽腭部结构，并给予治疗建议和指导，如进食姿势调整、食物质地增稠等。若存在吸吮无力、疲乏、湿啰音或肺炎等症状，可行吞咽动态透视录像造影检查(Videof1uoroscopicswa11owingstudy,VFSS)评估