新生儿发病的多系统炎症性疾病的诊疗进展2023.docx

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1、新生儿发病的多系统炎症性疾病的诊疗进展2023摘要新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonata1onsetmu1tisysteminf1ammatorydisease,NOM1D)又称慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronicinfanti1eneuro1ogica1cutaneousandarticu1arzCINCA),起源于围生期，主要表现为尊麻疹、关节病变、中枢神经系统病变，是由于染色体1q44的N1RP3基因发生突变导致的自身炎症性疾病。NOMID/CINCA主要依靠临床表现诊断，但新生儿期症状不典型，容易误诊及漏诊，需与感染性疾病、家族性寒冷性自身炎症综合征、Muck1e-We11

2、s综合征、幼年特发性关节炎全身型、甲羟戊酸激酶缺乏症、肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征等疾病鉴别。对于临床表现不典型者基因检查可辅助诊断。治疗上常用I1-I靶向药物治疗,包括Anakinra、Ri1onacept和Canakinumabo该文对NOMID/CINCA的诊断及治疗进展进行综述。Progressondiagnosisandtreatmentofneonata1-onsetmu1tisysteminf1ammatorydiseaseNeonata1onsetmu1tisysteminf1ammatorydisease(NOMID)za1soknownaschronicinfanti

3、1eneuro1ogica1cutaneousandarticu1arSyndrome(CINCA)1originatesfromperinata1periodandmain1ymanifestsurticaria,jointIesionszandcentra1nervoussystem1esions.1tisanautoinf1ammatorydiseaseassociatedwithmutationsofN1RP31ocatedonchromosome1q44.Theear1yatypica1c1inica1symptomsarepronetomisdiagnosis.NOMID/CINC

4、Ashou1dbedifferentiatedfrominfectiousdiseases；fami1ia1co1dautoinf1ammatorysyndrome,Muck1e-We11ssyndromezsystemicjuveni1eidiopathicarthritis,meva1onate-kinasedeficiency,tumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome,andotherdiseases.NOMID/CINCAismain1ydiagnosedbasedonc1inica1symptoms,whi1egen

5、etictestingprovidesanessentia1supp1ementaryforpatientswithatypica1c1inica1manifestations.I1-1targetedtherapiesinc1udinganakinrafri1onacepandCanakinumabzhavebeenprovenwithsustainedefficacyintreatingNOMID/CINCA.Thisartic1ereviewstheprogressondiagnosisandtreatmentofNOMID/CINCA.新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonata1on

6、setmu1tisysteminf1ammatorydisease,NoM1D)又称慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronicinfanti1eneuro1ogica1cutaneousandarticu1arzCINCA),是一种自身炎症性疾病，属于冷炎素相关周期热综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndrome,CAPS)中的一种1。CAPS是一种常染色体显性单基因遗传病，根据临床表现由轻至重的程度分为家族性冷自身炎症综合征(fami1ia1co1dautoinf1ammatorysyndrome,FCAS)、Muck1e-We11s综合征(MUCk1e-W

7、e11Ssyndrome,MWS)与NOM1D/QNCA三种表型,其发病率低,全球发病率约(13)/1000000,白种人较多，无性别差异2。NOMID/CINCA更为罕见，由于临床医师对该病的了解不足，导致诊断延迟,早期病死率高，大约20%的患儿无法存活至成年1。目前国内关于NOMID/CINCA的病例仅15例，其中12例发病期为新生儿时期，但是确诊时间严重滞后大部分患儿确诊于儿童期乃至成人期，仅一例确诊于生后一个月3,456,7,8,9。然而NOMID/CINCA病情进展速度快，在发病早期即对患者造成严重损害，因此早确诊早治疗对于患者的预后至关重要。本文对NOMID/CINCA的临床特点和

8、诊疗进展进行综述，为该疾病的早期诊断和治疗提供参考。1发病机制NOMID/CINCA是CAPS的一种亚型，是由N1RP3基因(又称CIAS1或PYPAF1)发生错义突变所导致的单基因遗传病。N1RP3基因编码了核甘酸结合蛋白，是炎性小体的关键组成部分。N1RP3基因作为包含核苜酸结合域和富含亮氨酸重复序列的抗性蛋白(nuc1eotide-bindingdomainand1eucine-richrepeatcontainingreceptor,N1R)的家族成员,在生理上起着危险传感器的作用。在外源性的病原体相关分子模式和内源性的损伤相关分子模式的刺激下,N1RP3其氨基末端喀碇结构域与ASC衔

9、接蛋白的PYD端结合，然后激活半胱氨酸蛋白酶活化的半胱氨酸蛋白酶-1进而催化I1-IB前体裂解成其生物活性形式，诱发全身多系统炎症反应，累及皮肤、神经、关节、眼、耳等口。NOMID/CINCA基因突变多为新发突变，部分基因检测阴性10/1,12。2临床特点甚至可能出现在出生后几天，通常有特殊面容：前额突出、马鞍鼻、头围增大，以尊麻疹样皮疹为首要症状，可伴间断性低热，易累及眼、耳、骨关节及脑等11。诱发因素为压力、疲劳、感染、接种疫苗等12。在疾病早期，尽管对患儿进行抗生素和抗病毒治疗，并用皮质类固醇部分控制症状，但仍会出现慢性皮疹、持续低热和急性期反应物持续升高等表现。NOMID/CINCA临

10、床特点主要有以下几个方面。2.1 皮肤表现患儿于生后数小时或数天内出现尊麻疹样皮疹，不伴瘙痒，皮疹常分布于躯干及四肢，也可见于颜面，皮肤活检提示中性粒细胞浸润口。需要注意的是皮疹分布会经常变化，且不会诱发血管炎。2.2 眼部表现结膜炎是NOMID/CINCA最常见的眼部疾病,超过50%的NOMID/CINCA患者存在不同程度的慢性前葡萄膜炎及眼前段病变，眼后节病较少见，升高的颅内压可能导致视乳头水肿、视神经萎缩致视力缺损甚至失明1。眼部症状多见于儿童，但新生儿也会出现结膜炎、眼球震颤、斜视等表现9。2.3 耳部表现耳蜗炎症导致神经上皮细胞破坏，造成感音性耳聋，治疗不及时听力损害将不可逆13。大

11、多数患儿存在传导性、感音性及混合性不同部位的听力损害13。这种感音神经性耳聋通常会发生在发病的第一年。新生儿时期亦可能出现听力损害，PaCCaUd等14报道了一例出现单侧神经感觉性耳聋的新生儿患者。2.4 骨关节表现软骨非对称过度生长,股骨远端过度生长，骨髓和干髓端异常钙化，导致骨关节变形15。大部分文献报道骨关节损害起于儿童期，且难以治愈，成年期仍有关节炎症。少数病例报道提示关节损害的临床表现最早可出现在新生J箴9,14。持续性关节炎和骨关节病会导致骨髓软骨的过度生长,并可导致肢体长度差异和面部骨骼畸形16o2.5 中枢神经系统表现中枢神经系统损害最为严重，慢性无菌性脑膜炎是NOMID/CI

12、NCA最常见的神经系统损害17。腰椎穿刺检查提示脑脊液白细胞升高，以中性粒细胞升高为主，颅内压升高患儿可出现呕吐、头痛、惊厥等症状。若不及时治疗可导致永久性的神经系统损害，如蛛网膜黏连、脑室扩大及脑萎缩,远期预后出现认知障碍1国内外学者都曾报道了出现神经系统受损的新生儿患者9,14。由此可见，新生儿会出现NOMID/CINCA的典型临床表现，包括皮肤、骨关节和神经系统症状，而眼部、耳部等其他器官亦会受累。3诊断NOMID/CINCA的诊断是早期及时治疗的关键。目前NOMID/CINCA的诊断主要依赖于临床特征，基因检测作为辅助确诊手段,实验室检查可评估疾病的发展。NOMID/CINCA典型临床

13、特征为尊麻疹、关节病变及中枢神经系统病变三联征2。患儿通常生后不久起病,常期E瘙痒性尊麻疹,伴间断性低热，有特殊面容：前额突出、鼻梁低平。经抗感染治疗后前述症状仍持续存在，行病原学检测可排除感染的可能性18。进一步排除恶性肿瘤、免疫缺陷病及自身免疫性疾病后应考虑诊断CAPS0。若患儿是在新生J廉起病，并伴有特殊面容这一突出临床症状，而且发现较早出现严重神经系统受累及骨骼变形，应高度警惕NOMIDCINCA1oNOMID/CINCA患儿实验室检查通常无特异性。急性反应期血液分析会提示白细胞、中性粒细胞升高，I1-6升高,C反应蛋白、血沉等炎症指标升高12。慢性炎症可导致贫血、血小板减少，脑脊液分

14、析提示颅内压升高，白细胞升高，皮肤活检提示真皮水肿，中性粒细胞浸润，尤其是汗腺附近的血管周围区域，骨骼摄片提示骨骼钙化、骨质疏松口12,15。考虑CAPS者，可行N1RP3基因检测。至今已经超过200种N1RP3基因突变与CAPS发病有关19。NOMID/CINCA主要为新发基因突变，约40%50%的NOMID/CINCA患者N1RP3突变基因检测阴性，其中约70%因存在低水平体细胞嵌合体，普通基因测序无法测出，若将受累细胞克隆到载体中可提高检测灵敏度川。虽然一部分NoMID/CINCA患儿基因检测阴性，但仍需依据临床表现及时明确诊断，早期治疗对患儿预后至关重要20。4鉴别诊断鉴别诊断是及时对

15、症治疗的关键,也是难点。NOMID/CINCA起病于新生儿期，具有皮疹、发热等临床表现，并且白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率等炎症指标明显升高，故在早期应与感染性疾病相鉴别，尽早进行病原学检测排除感染21。若抗感染治疗效果不佳，应警惕该病，积极评估有无多系统受累，同时完善基因检测22。FCASxMWS与NOMID/CINCA是CAPS轻至重度的三种亚型，具有较多相同的临床表现，例如皮疹、发热、肌痛、关节痛、头痛、结膜炎、疲劳等，治疗上均首选I1-1靶向治疗，对于最严重的NOMID/CINCA者治疗应更加积极，故早期应及时鉴别。FCAS多起病于6月龄内，有阳性家族史，临床症状常由受冷诱发，患儿处

16、在低于22.2。(:环境超过30min,数小时内即可出现上述症状，少见听力损害12。MWS多起病于儿童时期，有阳性家族史，伴有感觉神经性耳聋及系统的淀粉样变性，眼部较少出现葡萄膜炎及视乳头水肿23。NOMID/CINCA通常起病于新生儿期,较前两者起病更早，无阳性家族史，早期就可表现出神经系统炎症、听力损害和骨骼变形12/5/6。NOMID/CINCA患者存在发热、关节肿大，伴皮疹,故需与幼年特发性关节炎全身型相鉴别。幼年特发性关节炎较少发生在新生儿，驰张型高热是该病的特点，皮疹随体温升降出现或消退，眼、耳及中枢神经系统合并症少见3。甲羟戊酸激酶缺乏症(meva1onate-kinasedeficiency,MKD)也存在发热、关节肿大等临床表现，需鉴别诊断。MKD属于常染色体隐性遗传病,致病基因位于染色体12q24多在1岁前起病,常伴有血清I