丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂技术审查指导原则(2023年修订版 征求意见稿).docx

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1、234567891011121314151617181920212223242526丙型肝炎病毒核糖核酸检测试剂注册审查指导原则(2023年修订版)本指导原则旨在指导注册申请人对丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)核糖核酸(ribonuc1eicacid,RNA)检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对丙型肝炎病毒核糖核酸(HeVRNA)检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则未包含

2、的研究内容，可自行补充。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围HCVRNA定量检测试剂是指利用实时荧光逆转录聚合酶链反应(qRT-poIymerasechainreaction,qRT-PCR)、分枝DNA(bDNA)或其他的分子生物学方法在内

3、的核酸检测技术，以HCV基因序列为检测靶标，对人血清、血浆及其他人体样本中的HCVRNA进行体外定量检测的试剂，可作为HCV现症感染的证据和抗病毒疗效评估的观察指标。2728293031323334353637383940414243444546474849505152本指导原则适用于qRT-PCR方法的HCVRNA定量检测试剂，定性及其他类同用途的核酸定量检测方法可参照本指导原则,但应根据产品特性确定其中具体内容是否适用，如不适用，应另行选择符合自身方法学特性的技术要求或评价方法。本指导原则适用于进行产品注册申报和相关变更注册的产品。本指导原则不适用于按照药品管理的用于血源筛查用途的HCVR

4、NA检测试剂。本指导原则针对HCVRNA定量检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1 .产品名称产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法及相关法规的要求,如丙型肝炎病毒RNA检测试剂盒（荧光PCR法）。2 .分类依据根据6840体外诊断试剂分类子目录体外诊断试剂分类规则,该产品按照第I类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。3 .其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描

5、述、有关生物安全性的说明、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。应详细说明产品所采用的技术原理及检测流程。提供不同适用机型的检测通量，即一次检测最多可检测的样本数。提供核酸提取（手工和自动提取方式应分别明确）和PCR扩增的时间，以及检测全过程所需的时间。不同检测流程，分别提供最少和最多检测样本量下的检测时间。与已上市同类产品进行比较，比较内容包括样本类型、检测原理、检测靶标、组成成分、内标、质控品、判读规则、分析性能和临床性能等。应着重从方法学、检出限等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别。535455565758596061626364656667686970

6、7172737475767778（三）非临床资料1 .产品技术要求及检验报告1.1 产品技术要求注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。丙型肝炎病毒RNA检测试剂已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求。丙型肝炎病毒RNA检测试剂的检出限水平应符合国家相关指南文件规定，申报产品对国家最低检出限参考品的检测结果应与声称的检出限水平相当。如有适用的国家标准、行业标准，产品技

7、术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2 检验报告丙型肝炎病毒RNA检测试剂已有国家标准品，应使用国家标准品进行检验。798081828384858687888990919293949596979899100101102103104第三类体外诊断试剂应当提供三个不同生产批次产品的检验报告。2 .分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。如申报产品适用不同的机型，需要提交采用不同机型进行性能评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。分析性能评估所用样本的基本信

8、息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的丙型肝炎病毒阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料。分析性能评估用样本一般应为真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。不可采用质粒进行分析性能评估。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。2.1 样本稳定性应对样本稳定性进行研究，主要包括对不同样本类型（血清、血浆）室温保存、冷藏和冷冻条件下（如适用）的有效期验证，可以在合理的温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行性能验证，从而确认不同

9、类型样本的效期稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。如核酸提取液可不立即进行检测，还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。2.2 适用的样本类型105106107108109HO111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130列明产品适用的样本类型。应提交对不同样本类型一致性的验证，包括不同抗凝剂、采血管的验证或要求。2.3 正确度对正确度的评价依次包括：与国家参考品（和/或国际参考品）的比对研究、回收实验、方法学比对等方法，企业可根据实际情况选择以下方法的一项或几项进行研究。2.3.1 国家/国际参考品验

10、证此类检测试剂有相应的国家/国际参考品，应使用国家/国际参考品对试剂进行验证，重点观察对相应参考品检测结果的符合情况。建议采用23个水平的参考物质，代表试剂测量区间内的不同浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。2.3.2 回收试验用于评估定量检测方法准确测定加入纯分析物的能力，结果用回收率表示。通常对样本进行35次回收试验，取平均值即平均回收率。检测至少3个水平的回收样品，代表试剂测量区间内的高、中、低浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。回收试验注意事项：2.3.2.1 加入的标准液体积一般应小于样本体积的10%；2.322尽量使加入标准液后样本中的被

11、测物浓度接近医学决定水平；2.3.2.3标准物的浓度应该足够高，以得到不同浓度的回收样本;1311321331341351361371381391401411421431441451461471481491501511521531541551562.324注意基质效应，尽量采用与临床待测样本一致的基质。2.3.3方法学比对采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的同类试剂作为对比方法，与拟申报试剂同时检测一批临床样品，从检测结果间的相关性了解拟申报试剂与参比方法间的一致情况。如显著相关，说明两检测系统对临床样本检测结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与对比方法相比不会产生显著差

12、异结果。实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围等并对结果进行合理的统计学分析（如，报告斜率和截距的95%置信区间）。24企业参考品验证根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.5 精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。精密度评价试验应包含核酸提取步骤。设定合理的精密度评价周期

13、，例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。采用临床样本进行精密度评价，应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、中/强阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求，例如：157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182阴性样本：不含丙型肝炎病毒核糖核酸（HCVRNA）的样本,其检测为阴性的比率应为本0%（n20）o临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应高于95%（n20）o中/强阳性样本：待测物

14、浓度呈中度至强阳性，阳性检出率为100%且Ct值的CVW5%（n20）o2.6 检出限和定量限2.6.1 检出限与定量限的确定建议使用国际参考品/国家参考品进行梯度稀释并多次检测,将具有95%阳性检出率的病毒水平作为检出限。至少应不高于国家参考品最低检出限50IUm1的要求，根据循证医学中有关对HCV感染者进行抗病毒治疗效果及预后评估的需要，企业可根据自身产品性能情况和临床诊疗指南设定检测下限以符合临床需求。定量限应高于或等于检出限，将多次（至少20次）测量的结果符合试剂准确度要求的最低病毒水平作为定量限。血清、血浆应分别进行检出限的验证。262检出限和定量限的验证申报试剂应在检出限或接近检出限的丙型肝炎病毒浓度对不同基因型（至少包括1、2、3型）进行验证，每个型别至少采用5个样本，总测试数不少于60次。定量限的验证应对不同基因型（至少包括1、2、3型）进行验证，总测试数不少于40次。企业应能够提供用于检出限/定量限验证的病毒株的来源（1、2、3型）、型别确认及滴度确认试验等信息。2.7 线性区间183184185186187188189190191192193194195196197198199200201202203204205206