2023广东省易栓症诊治多学科专家共识（完整版）.docx

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1、2023广东省易栓症诊治多学科专家共识（完整版）广东省精准医学会血液分会出凝血青年专委会，广东省易栓症多学科专家共识编写组1、易栓症概述1.1 易栓症前言易栓症导致VTE的病理过程，仍可用经典血栓形成理论进行解释,其主要机制为VirChe）W三要素：内皮细胞损伤、血流淤滞、以及血液成分异常口,2。因此，能够直接或间接影响上述三个基本环节的各种病理生理变化都可导致VTE的发生，易栓症患者通常存在由凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状态，往往表现为更高的VTE发生倾向2。现有研究表明，伴有遗传性凝血系统异常的患者在暴露于获得性危险因素中时，其发生VTE的风险显著高于无凝血系统异常人群。对

2、于无VTE个人史但有VTE家族史的血栓形成倾向女性，妊娠期间其VTE发生的风险会增加24倍，且与患病亲属的数量正相关4。对于伴有先天性抗凝血酶（Antithrombin,AT）缺陷的患者，其VTE风险增加550倍50而对于伴有遗传性蛋白C缺陷以及（或）蛋白S缺陷的人群，其VTE发生风险增加611倍，且若同时伴有服用口服避孕药，VTE风险甚至可增至600倍。以上均说明了遗传性因素在易栓症的诊断以及VTE发生中扮演着重要的角色。近年来，伴随着基因检测技术，尤其是高通量测序的发展，国内临床医生对遗传性易栓症的认识也在不断提高，为本病的诊治不断累积基础。目前,在有明显获得性血栓危险因素的VTE患者中，

3、即使多数指南认为易栓症的检测难以对血栓性疾病的临床决策作出建设性的指导7-9,但随着检测技术的提高以及检测速度的提升，未来可以向临床决策提供更多的信息，加深对疾病发生、发展的认识，有助于提高个案诊疗细节的水平。同时,VTE应重在预防、减少和避免PE等严重不良事件的发生。对于不明原因的VTE患者，尤其是发病年龄较低的患者，应及时查找易栓病因，针对性干预,有利于患者早期规避获得性危险因素，降低遗传性与获得性危险因素叠加诱发VTE发生的风险。同时，易栓基因的检测在一定程度上也可辅助临床医生判断是否有必要对VTE患者进行长期监测以及延展性抗凝，降低VTE复发，从而提高患者生存质量，改善预后。1.2 易

4、栓症的分型根据发病机制，临床上一般将易栓症分为两类：获得性易栓症和遗传性易栓症。12.1 获得性易栓症获得性易栓症指的是由于多种后天因素异常，如极易引起血栓的一组疾病或其它不利因素造成的血栓易发倾向。获得性易栓症的相关危险因素详见表1。表1常见的获得性易栓症的相关危险因素获得性易栓疾病求得性易栓因素抗磷脂综合征大手术或创伤恶性肿瘤妊娠期及产褥期肾病综合征口服避孕药及激素替代治疗炎症性胃肠疾病促血小板生成(TPO)类药物阵发性睡眠性血红蛋臼尿症肿瘤患者接受放化疗急性内科疾病(如心力衰竭、严重呼吸疾病等)长期制动干燥综合征高龄地中海贫血肥胖深静脉置管等12.2 2遗传性易栓症遗传性易栓症是由于基因

5、层面的缺陷导致患者体内相关蛋白异常，进而造成的先天性血液高凝状态。根据遗传缺陷作用的不同机制，目前确切的遗传缺陷可分为四类：凝血因子异常、抗凝蛋白缺陷、纤溶功能障碍以及其它先天性的代谢缺陷，相关危险因素详见表2o2遗传性易栓症的需见相关危险因素及分型型遗传方大曲怆形成机M0由冏rw常卜jrMr突.uFVX需.不法例:灭活C2O2IO突空1疑由他球水增加.整机索活廿常杭瓶因fifiMdcam1一湎FMW活力F/疑门、M防D火活卜.八傀力卜8抗凝阴M4i1)抑制凝面胸施力卜痔例武门D神胡叔囱的睡FWF打推战在晚W京AD庭或小班奸港的外店打缗最门程IW班良货1)号救凝*削啦序列改变SUF部分殳口AR

6、戕出功倦尤遇H11iMt面液促凝匕转用号纤部机MMt研忏部向麻洋常UV1K不能生成行济南IAIMItiADMAfHfAD不能活化好常那晓,-WA1中和Qfth4、代附AHTttU1KiAH内皮揖田中4加速肺依殛化.止点A1滞机MiK将战门“常W雄介狂海的型使之失大功能；1M;FU：HuInrM;iA化金门1;PmH桃Mat沾物抑M歹，:4:组甲FC匕甯物；Mh屯山色色七件近传：AH：畲走色体性遗传：小色体曲性遨传1.3 遗传性易栓症的流行病学目前，遗传性易栓症在流行病学方面的资料较为详实，能够在一定程度上反映遗传因素对VTE发生机理的重要意义。以往研究证实，种族差异性在遗传性易栓症人群中的表现

7、尤为明显：据报告，多达6%的白人会受FV1eiden突变的影响10,其中有2%人群受凝血酶原基因突变的影响11,而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏则较少见12,在黑色人种中，有研究表明多达35%的VTE患者合并遗传性易栓症，其中凝血因子Vin水平升高是易栓症发生的最主要原因3。而在我国，遗传性易栓症以抗凝血蛋白缺陷为主要病因，过往研究指出G20230AsFV1eiden突变的发生率很低13o而在一项纳入3493名汉族志愿者的研究中，则发现蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺陷的总发生率分别达到T15%、1.49%和2.29%14z即蛋白Cs蛋白S和抗凝血酶基因缺陷，是汉族人群患有遗传性易栓症的重要原因。我国

8、幅员辽阔，民族多样性丰富,而遗传性易栓症的种族差异性也提菽们在进行易栓症检测时，要加以关注人群的地区差异，以选择合适的基因组合，使之更为高效及精确。需要注意的是，VTE患者的遗传性易栓症的检出率，目前仍在进一步调查研究中。1.4 遗传性易栓症的临床特征遗传性易栓症的临床特征与获得性易栓症相似，均为以血栓易发倾向为主要表现,且血栓主要以静脉血栓形式出现，但也有部分患者可出现动脉血栓3。一般来说，血液成分中血小板的功能与数量的变化以及血管壁的损伤，都与动脉血栓形成密切相关，而静脉血栓则与血液成分中凝血因子性质与功能的变化更为相关，且多见于血流淤滞的患者中口5。因此，血栓性质（动脉血栓或静脉血栓）的

9、不同可以在一定程度上反映出遗传性易栓症发病的不同机理，可以协助遗传性易栓症的诊断与治疗。另外，目前认为血栓形成的部位可能跟局部血流动力学因素明显相关，而血栓发生的部位常常是流出道压力增加或阻塞明显的部位，其临床原因可能是脉管畸形（如静脉窦瘤、动脉硬化狭窄）、流出道受压或受阻（如肝硬化、器静脉压迫）、导管相关性血栓等。因此，这些易栓症的患者常常在临床上表现出除血栓相关并发症之外,还有与原发病或诱因相关的其他表现。这也提示我们需要在临床上重视对血栓的合并症或诱因的诊治。2、遗传性易栓症的诊断2.1 遗传性易栓症的筛查对象遗传性易栓症患者通常具有某些相似的临床特征，这使得易栓症的筛查更加具有针对性。

10、然而，倘若广泛推广遗传性易栓症的病因筛查，筛查费用将会给患者带来巨大负担，造成不必要的资源浪费，因此设置遗传性易栓症筛查的适应证有其必要性。根据过往研究资料及专家组讨论，建议将以下人群作为临床易栓症高危人群，且建议进行遗传性易栓症筛查：(1)年轻的VTE发病者(50岁)；(2)无动脉粥样硬化基础病的情况下形成动脉血栓的患者；(3)静脉血栓发生于罕见部位(如内脏静脉、腔静脉、颅内静脉窦)；(4)多个部位(两个以上)发生静脉血栓形成；(5)弱致病因素相关的VTE(如小手术、口服避孕药、雌激素替代治疗)或特发性VTE;(6)标准抗凝/抗血小板过程中，出现皮肤坏死、血栓加重或复发的患者；(7)复发性V

11、TE,出现次数超过两次，尤其是在年轻时出现静脉血栓栓塞症；(8)2个直系家族成员发生有/无诱因的VTE,尤其是直系亲属较年轻时出现静脉血栓栓塞症者；(9)与不良妊娠结局相关的VTE(复发性流产、早产、死胎等);(10)新生儿出现暴发性紫瘢内脏血栓、皮肤出血性坏死者。另外，有部分专家提出，对于大型手术的术前患者、妊娠期妇女、长期使用性激素人群及频繁长途飞行的人群，若存在VTE病史或者家族史，也应考虑对其进行遗传性易栓症的筛查,因其自身多处于血栓风险的潜在状态，对其进行筛查有助于高危患者的防治。下列情况不推荐进行遗传性易栓症检测：(1)对于遗传性易栓症发生VTE患者,其一级亲属在发生获得性易栓疾病

12、或存在获得性易栓因素时，建议进行相应遗传性易栓症基因缺陷的检测，但检测人群不应常规扩大至非一级亲属口6。(2)对于合并肿瘤的VTE患者，鉴于患者需长期持续的抗凝药物治疗，不推荐进行易栓症的筛查口刀。(3)如正处于抗凝治疗的VTE患者，或者急性VTE患者，体内抗凝蛋白水平降低，不推荐进行抗凝蛋白活性检测，但可进行相关基因检测18,19o(4)若VTE患者已经明确合并获得性易栓症,也并非遗传性易栓症基因检测的禁忌，因为获得性易栓症常常作为遗传性易栓症患者血栓事件的诱发事件。2.2遗传性易栓症的常用实验室检测目前遗传性易栓症的实验室检测仍局限于表型检测，即血浆中抗凝蛋白及各项凝血因子的数量及功能层面

13、的检测。表型检测具有经济、可普及性等优势，但也受到如在VTE急性期，使用抗凝药物、女性经期等因素的干扰，选择不同的方法学也对表型检测结果有影响，如用发色底物法检测蛋白C活性结果往往较凝固法结果偏高，有研究证实抗凝蛋白的表型与基因型的阳性符合率仅约30%50%20,2102.2.1 常用实验室表型检测目前我国比较常见的遗传性易栓症是各类抗凝蛋白的缺陷，如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶，因此这些抗凝蛋白通常被推荐为遗传性易栓症筛选的表型检测的项目。如果各类抗凝蛋白活性下降得以检测到，则可进一步测定抗凝蛋白相关抗原，明确抗凝蛋白缺陷的类型。实施抗凝蛋白测定实验时，要注意抗凝药物的使用可对实验结果产生影响。

14、当VTE患者在检测后,未发现抗凝蛋白活性缺陷时,则可以加做各类凝血因子活性、血浆同型半胱氨酸等其他易栓症的筛查和表型检测。目前实验室常用的易栓症筛查检测如下：(1)凝血因子浓度检测：凝血V1n因子(Coagu1ationfactorVI)、凝血IX因子(Coagu1ationfactorIX)、凝血XI因子(Coagu1ationfactorXI)、凝血XU因子(Coagu1ationfactorX)、纤维蛋白原(Fibrinogen)、凝血酶-抗凝血酶复合物(Thrombin-antithrombin,TAT);(2)抗凝系统因子的检测：蛋白C(ProteinC)、抗凝血酶(Antithro

15、mbin,AT)、蛋白S(ProteinS)、组织因子途径抑制物(TiSSUefactorpathwayinhibitor,TFPI);(3)血管内皮细胞损伤标志物检测：血栓调节蛋白(Thrombomodu1in,TM)、血管性血友病因子(vonWi11ebrandfactor,vWF);(4)凝血和纤溶系统标志物：D-二聚体(D-Dimer,阴性排除指标)、组织型纤溶酶原激活物(TiSSUetypep1asminogenactivator,t-PA)、纤维蛋白(原)降解产物(FibrindegradationproductzFDP)、纤维蛋白单体(Fibrinmonomer,FM)、纤溶酶原(P1asminogen,P1G)、纤溶酶原激活剂抑制剂(P1asminogenactivatorinhibitor,PAI)s纤溶酶-抗纤溶酶复合物(P1asminogeninactivatorcomp1ex,PIC)、血栓前体蛋白；(5)血小板功能检测：血栓弹力图、血小板功能、糖蛋白-GMP-