桑叶提取物压片糖果粉体造粒工艺优化.docx

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1、桑叶提取物压片糖果粉体造粒工艺优化桑叶提取物的主要有效成分是生物碱一脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin, 1-DNJ) olDNJ 最早由日本学者 INOUE从链霉素中发现1。作为抗生素，1976年被YAGI首次从桑叶中提取分离出来2,其具有很强的a-葡萄糖昔酶活性抑制作用3-7,对延缓碳水化合物吸收具有显著作用。糖尿病为世界四大慢性病之一，在全球范围内约有4. 63亿的患者8。因此，以桑叶提取物为原材料，DNJ为主要有效成分，研发一种天然无毒副作用，可有效控制血糖上升的功能性食品受到了越来越多研究者的关注。片剂常用的制备工艺有干法制粒、湿法制粒和直接压片型等体粒度增大，粉体颗

2、粒之间的分子引力、静电引力作用逐渐降低，粉体颗粒的流动性也会因此增大17。使用粉体造粒工艺可以有效增加粉体的平均粒径，改善粉体颗粒的粒径分布18,从而提高粉体的流动性，使后续压片糖果的工业化生产过程更加顺利。除此之外，造粒还影响着衡量片剂质量的均匀度、片重差异、崩解时限和关键药物成分的溶出度等,所以造粒工艺是一个十分关键的控制点。基于上述背景，本研究以粉体粒径和粉体流动性指标为评价指标，在高速造粒机喷枪压力、制粒刀转速及蠕动泵转速为单因素试验的基础上，利用响应面分析法对桑叶提取物压片糖果的造粒工艺进行优化。1材料与方法1. 1实验材料异麦芽酮糖醇，德国beneo公司，批号L121190500；

3、微晶纤司；WBF-1多功能流化床实验机，重庆英格制药机械有限公司;MA150快速水分测定仪，德国Sartorius公司。1.3实验方法1.3.1 原材料混合将异麦芽酮糖醇、微晶纤维素、桑叶提取物以及可可粉按比例加至粉体混合机中混合30mino1.3.2 单因素实验设置多功能流化床干燥参数，压缩空气气压0.15MPa,流化床压力-4或-5kPa,进风温度50 （即物料温度3840C）,风机频率38Hz。粉体首先进入高速混合制粒机机仓，黏合剂纯水在蠕动泵的控制下被位于混料仓体顶端的喷枪雾化。此时，制粒刀将粉体进行剪切制粒，在高速混合桨的作用下粉体被均匀混合，造粒后的粉体进入流化床干燥，干燥至水分小

4、于5%后过筛，进行粉体质量测定。在确保高速混合制粒机正常造粒的情况下，采用单因素实验分别考察不同高速制粒机造粒喷枪压力分1、0. 2、0. 3、0. 4、0. 5、0. 6MPa）、制粒刀转速（2000、2200、2400、2600、2800、3000rmin）、蠕动泵转速 0.2. 2.2. 4.2. 6.2. 8、3. 0rmin）对于粉体的粒径和流动性指标的影响。1. 3. 3响应面实验设计在单因素实验的基础上，选择造粒机喷枪压力、制粒刀转速和蠕动泵转速这3种造粒工艺条件为考察因素，采用Bo-Benhnken的中心组合设计3因素3水平响应面实验。选以粉体特性指标和粉体平均粒径为响应值，采

5、用DesignExpert8. 0软件设计，通过对实验结果的统计分析，建立响应面回归模型并确定最优化粉体造粒工艺。1.3.4 粉体粒径的测定利用激光粒度分析仪测定粉体平均粒径，每个样品重复检测3次，结果取平均值。1.3.5 粉体特性的测定通过振动筛将物料沿着漏斗缓缓注入不锈钢底座上，当物料落满底座且是对称的圆锥体时，关闭振动筛并且停止加料,休止角即为底座水平面与颗粒堆积形成的圆锥体锥线之间所形成的夹角。按照智能粉体特性测定仪使用说明依次测量每个样品的崩溃角、差角、平板角、振实密度、松装密度等参数，重复测量3次，结果取平均值，根据流动性指数评分表进行评分并计算出流动性指数。2结果和分析2.1 造

6、粒工艺对粉体特性和平均粒径的影响单因素实验2.1.1 喷枪压力对粉体特性和粒径的影响在高速制粒刀转速为2600rmin蠕动泵转速为2. 6rmin的造粒工艺条件下，造粒机不同喷枪压力对压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径的影响见图lo在喷枪压力从0. IMPa增加至06MPa的过程中，粉体的平均粒径呈现先增大后趋于平缓的趋势；在喷枪压力从0 4MPa增大到0. 6MPa的过程中，粉体平均粒径无显著差异。而随着喷枪压力的增大，流动性指数呈现先显著增大，在压力为04MPa时达到最大值77. 5后，略有下降。因此，喷枪压力以04MPa为宜。图1喷枪压力对压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径的影响Fig.

7、 lEffectofspraygunpressureonthefluidityindexandaverageparticlesizeoftabletingcandypowder2. 1. 2制粒刀转速对粉体特性和粒径的影响在高速制粒机喷枪压力为0.4MPa,蠕动泵转速为2. 6rmin的造粒工艺条件下，不同制粒刀转速对压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径的影响见图2。在制粒刀转速从2000rmin增速到3000rmin的过程中，压片糖果粉体的平均粒径逐渐增大，其中在20002400rmin内，增速显著。同时，粉体的流动性指数则呈现先增后趋于平稳2个阶段。在制粒刀转速为2600rmin时，粉体流动

8、性最好，随后在制粒刀转速增大到3000rmin的过程中，粉体的流动性变化不明显。因此制粒刀转速以2600rmin为宜。图2制粒刀转速对压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径的影响Fig. 2Effectofgranulatingknifespeedonthefluidityindexandaverageparticlesizeoftabletingcandypowder2. 1. 3蠕动泵转速对粉体特性和粒径的影响在高速制粒机喷枪压力为04MPa,制粒刀转速为2400rmin的造粒工艺条件下，不同蠕动泵转速对压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径的影响如图3o蠕动泵转速从2. 0rmin增加至3.0r

9、min时，压片糖果粉体的平均粒径逐渐增大，粉体的流动性指数随着蠕动泵转速增大呈现先增后降低的趋势。当蠕动泵转速达到2. 6rmin的时候，粉体流动性指数最高，因此蠕动泵转速以2. 6rmin为宜。图3蠕动泵转速对压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径的影响Fig. 3Effectofrotatingspeedoftheperistalticpumponthefluidityindexandaverageparticlesizeoftabletingcandypowder2. 2响应面法优化粉体造粒工艺2. 2.1响应面实验方案设计及实验结果根据单因素实验的结果，选择喷枪压力、制粒刀转速和蠕动泵转速

10、为考察因素，以压片糖果粉体的流动性指数和平均粒径为响应值，采用Bo-Behnken设计原理，设计3因素3水平响应面实验。该试验方案共17个实验点，其中12个为分析因子（112）, 5个为中心实验点（1317）,具体因素编码及水平见表1,响应面试验设计及结果见表2。表1响应面实验因素编码及水平表TableIFactorsand1evelsresponsesurfaceexperiment表2响应面实验设计及结果Table2Designandresultsofresponsesurfaceexperiment2. 2. 2响应面回归模型建立与显著性分析对表2中的实验结果进行多元回归拟合，分别得到响

11、应值为流动性指数和平均粒径的二次项回归模型，具体如下：D=122. 20+8. 62A+1. 98B+0. 41C+1. 54AB+1. 25AC+0. 26BC-4. 12A2-8. 91B2-5. 81C2P=73. 7+7. 69A+1. 94B+0. 75C-0. 13AB+0. 05AC-0.50BC-3.16A2-1.41B2-3. 04C2式中：D,平均粒径；P,流动性指数；A,喷枪压力；B,制粒刀转速；C,动泵转速。对回归模型进行方差分析，由表3和表4可知，两模型的回归项都极其显著(P0. 01),同时失拟项均为不显著(P0. 05) o决定系数(R2)分别为0. 9954和0

12、.9926,调整后的决定系数分别为0. 9857和0.9831,说明2个模型的拟合程度良好，能有效地对响应值进行预测和分析。表3以平均粒径为相应指标的回归模型方差分析Table3Analysisofvarianceofregressionmodelwithaverageparticlesizeasthecorrespondingindex注：*表示差异极显著(P0.01), *表示差异显著(P0.05)(下同)表4以粉体流动性指数为相应指标的回归模型方差分析Table4Varianceanalysisofregressionmodelwithpowderfluidityindexastheco

13、rrespondingindex模型系数显著性检验结果显示，一次项A、B和二次项A2、B2和C2均对压片糖果粉体的平均粒径和流动性指数的影响极显著(P0.01), 一次项系数C对平均粒径有显著性差异(P0. 05),但是对粉体流动性的影响没有显著性差异(P0. 05),交互项AB对粉体的平均粒径的影响有极显著性差异(P0. 01),同时对于粉体流动性的影响有显著性的差异(P0.05)。而其余交互项AC和BC对于粉体的流动性指数和平均粒径没有显著性差异(P0.05) o考察各因素对于粉体的流动性指数和平均粒径的影响主次顺序均为：ABC,即喷枪压力制粒刀转速蠕动泵转速。2. 2. 3造粒工艺响应面

14、分析与优化利用DesignExpert8.0软件，根据表2的实验结果和回归模型绘制出3种造粒工艺条件对压片糖果粉体流动性指数和平均粒径的响应曲面图(图4),由此进行可视化分析。从图中可直观看出，喷枪压力对压片糖果粉体流动性指数和平均粒径的影响显著高于制粒刀转速(图4-a,4-b)和蠕动泵转速(图4-c,4-d),而制粒刀转速的影响显著高于蠕动泵转速(图4-e,4-f)5不同蠕动泵转速条件下，压片糖果粉体流动性指数和平均粒径随喷枪压力的增大均呈现先显著升高而后缓慢下降，表明蠕动泵转速和喷枪压力的交互作用不显著（图4-c,4-d）,类似结果也表现在制粒刀转速和蠕动泵转速的交互作用上（图4-e,4-

15、f）；不同制粒刀转速条件下，压片糖果粉体流动性指数和平均粒径随喷枪压力的增大尽管也呈现了相似的变化趋势，但是高制粒刀转速条件下所产生的响应值变化幅度显著高于低制粒刀转速条件，表明制粒刀转速和喷枪压力的交互作用显著，该可视化直观分析结果与回归模型方差分析统计结果一致。经DesignExpert8. 0软件统计分析得出粉体粒径达到极大值的最优化工艺参数为：喷枪压力0. 50MPa,制粒刀转速2639. 6rmin,蠕动泵转速为2. 63rmino粉体流动性指数达到极大值的最优化工艺参数为：喷枪压力0. 50MPa,制粒刀转速2655. 0rmin,蠕动泵转速为2. 63rmino根据两响应值下得到的最优化造粒工艺参数，并结合生产实际的可操作性，确定压片糖果的造粒工艺条件为喷枪压力05MPa,制粒刀转速2600rmin,蠕动泵转速2. 6rmin0该条件下粉体的流动性指数理论预测值