最新：Dravet 综合征诊断与治疗的中国专家共识2023.docx

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1、最新：DraVet综合征诊断与治疗的中国营家共识2023Dravet综合征(Dravetsyndrome,DS)(OMIM:607208)为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，由法国医生Char1otteDravet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫(Severemyoc1onicepi1epsyininfancy,SMEI)10DS临床特点为215月龄起病,开始常为热性惊厥，随后逐渐出现多种发作类型的无热发作；发作具有热敏感的特点；病程中容易出现癫痫持续状态(Statusepi1epticus,SE);抗癫痫发作药物(Anti-seizuremedications,ASMs)疗效欠佳

2、;有不同程度的发育迟缓/智力障碍；严重影响患者及其家人的生活质量2。DS于2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录(编号：105号)。近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布4-10。国内目前尚缺乏DS诊疗相关专家共识或指南11,12o因此，由中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会牵头，联合中华医学会儿科学分会罕见病学组及神经学组，共同组织相关专家组，根据近年来国内外DS临床实践及相关文献，共同制定本共识，旨在提高中国DS的规范化诊疗水平。1共识制定方法在共识形成过程中，以Dravet综合征/Dravetsyndrome/Severemyoc1onicepi1epsyininfanc

3、y/SMEI/DS、丙戊酸/va1proicacidva1proate托口比酯/toPiramate、氯巴占/c1obazam、司替戊醇/Stiripento1x左乙拉西坦1eveti-racetam、“氯硝西泮/c1onazepam、嘤尼沙胺/zonisamide、大麻二酚/cannabidio1”、芬氟拉明/fenf1uramine”、毗仑帕奈/perampane1、迷走神经刺激术/vaga1nervestimu1ation/vagusnervestimu1ation,s“生酮饮食/ketogenicdietKD为关键词,检索PubMedxEmbasesCochrane1ibrary,中国

4、知网、万方数据、维普数据库中相关中英文文献（截至2023年4月28日）。同时参考国际抗癫痫联盟（Internationa11eagueAgainstEpi1epsy,I1AE）、中国抗癫痫协会（ChinaAssociationAgainstEpi1epsy,CAAE）、美国神经病学学会（AmericanAcademyofNeuro1ogy,AAN）/美国癫痫协会（AmericanEpi1epsySociety,AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（TheNationa1InstituteforHea1thandCareExce11ence,NICE）、苏格兰学院间指南网络（ScottishI

5、nterco11egiateGuide1inesNetworkzSIGN）等国内外权威机构编著的癫痫指南的推荐意见以及临床实践。本共识参照AAN/AES癫痫指南的补充材料所述证据等级（表1）和推荐意见类别（表2）对研究证据和推荐意见进行分类13。表1证据等级证据等级描述随机对照临床试验：在代表性人群中进行；采用肓法或客观结果评价干预措施基线特征在治疗组之间基本相同，或者对差异进行适当的统计调整符合以下要求：a.隐蔽分配；b.明确定义的主要终点；c.明确定义的排除/纳入标准；d.充分考虑脱落的情况（至少80%的人组受试者完成研究）.具有足够低的交叉数量以减少可能的偏倚；e.对于非劣效性或等效性试

6、验需要证明一种或两种药物的有效性，则还需要以下内容：1 .作者通过定义等效性或非劣效性的阈值明确说明要排除的具有临床意义的差异；2 .本研究标准治疗方法与之前确定标准治疗疗效的研究中使用的方法基本相似（例如,对于一种药物，给药方式、剂量和剂量调整与之前证明有效的方法相似）；3 .入排标准以及终点与之前确定标准治疗疗效的研究终点相似；4 .对研究结果的阐释基于方案分析，该分析需考虑脱落或交叉随机对照临床试验：在代表性人群中进行；未满足上述ae标准（见I级）之一的盲法或客观结果评估或前瞻性队列研究或符合上述的be标准（见I级）的代表性人群的客观结果评估。基线特征在治疗组之间基本相同,或者对差异进行

7、适当的统计调整在代表性人群中进行的所有其他对照试验（包括明确定义的自然史对照或自身对照），其中结果是独立评估的，或通过客观结果测量独立得出的“I、或In类研究以外的研究,包括共识或专家意见注：*表示在等效试验中，级证据需要Ie级中的1-3条一如果3条中任何1条不符合，则将自动降级为In级；*表示客观结果测量：不太可能受到观察者（患者、研究者、主治医师）期望或偏见（如管理结果数据、血液检测数据）影响的结果测量表2推荐类别推荐意见分类描述A在特定人群中的给定条件下，明确为有效、无效或有害（或明确为有用/可预测或无用/可预测）；需要至少两项一致的I级研究.B在特定人群中的给定条件下，可能有效、无效或

8、有害（或可能有用/可预测或无用/可预测）；需要至少一项I级研究或两项一致的U级研究C在特定人群中的给定条件下，也许有效、无效或有害（或也许有用/可预测或无用/可预测）；需要至少一项级研究或两项一致的In级研究U数据不充分或有冲突；鉴于目前的知识,治疗（测试,预测）是未经证实的注；*表示在特殊情况下,如果1）符合所有标准.2）影响程度大（相对改善率5,置信区间下限2）,则一项令人信服的I级研究可能足以满足“A”类推荐2概述2.1 流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。根据国外文献报道DS患病率为1/4090011570014-16o2.2 临床表现221临床特点本病起病年龄在2

9、15月龄，通常在39月龄起病，高峰年龄为6月龄，根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段17:第一阶段：发病至1岁以内，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热或环境温度升高（如洗热水澡）后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作,易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作；第二阶段：15岁，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作，强直发作及失张力发作少见。半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体，为DS较为特征性的发作表现。此阶段发作较频繁，易出现SE,发作仍有热敏感特点,约1/3的患儿发作有光敏感特点；第三阶段：5岁

10、以后，此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为发作稳定期，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失，SE次数减少，热敏感会逐渐下降，光敏感也逐渐消失，部分患者以睡眠期发作为主，并有一定簇集性17-23。2.2.2 癫痫持续状态DS患儿在病程中易出现SE,发热时更易诱发，发作类型主要为全面强直阵挛持续状态及半侧阵挛继发全面强直阵挛持续状态，少数可出现不典型失神持续状态及肌阵挛持续状态。在发生SE的患儿中，绝大多数患儿经及时止惊及对症治疗后可恢复到发生SE前的发育状态，少数患儿可出现急性脑病(acuteencepha1opathy),

11、常见于感染或SE后，此类患者死亡率高，存活者常遗留严重的神经系统后遗症24-26。DS患儿发生急性脑病的危险因素包括高热、临床表型较重、携带SCN1A基因致病变异。其中临床表型较重表现为起病年龄早、病程中出现肌阵挛发作、发作频繁、既往多次出现SEo2.2.3 共患病DS患者发病前以及发病初期发育正常，后逐渐出现发育迟缓甚至倒退。多数患儿到青少年时期出现不同程度智力障碍、行为异常、睡眠障碍(75%,如入睡困难、呼吸暂停，夜惊和不宁腿综合征、嗜睡等)以及精神心理问题(如注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍(22%46%)和抑郁焦虑等)。少数成年患者还可出现错觉及幻觉。运动受累程度可轻可重，可出现共济

12、失调(59%),锥体束征阳性(22%);部分年长儿及成年人可能会出现蹲伏步态(crouchgait),表现为膝关节屈曲内收，胫骨外旋，足外翻(图1)27,脊柱后凸/侧后凸，可导致扁平足等足部畸形;还可出现颈部肌张力障碍(anteco11is),表现为头颈部弯曲，严重者下颌贴胸，年长者还可出现躯干前屈(Camptocormia),姿势异常。少数患者还可出现震颤、行动迟缓、肌张力增高等帕金森病样的症状20,28-32oDS整体预后不良，发作控制可相对稳定，但智力障碍等共患病可持续存在。2.2.4 图1DS患者蹲伏步态示意图272.2.5 死亡率DS患者死亡率可高达10%15%,死亡高峰年龄为37岁

13、。死因可为SE后多脏器功能衰竭、癫痫猝死(Suddenunexpecteddeathofepi1epsy,SUDEP)或意外死亡等24,33o2.3 辅助检查2.3.2 脑电图DS患者发病初期脑电图可完全正常，随着病情的进展逐渐出现背景活动减慢，发作间期可有局灶性、多灶性和/或广泛性痫样放电。发作间期放电与临床发作轻重无明显关系，疾病早期临床可有频繁发作，发作间期脑电图可正常。少数光敏感患儿闪光刺激可诱发异常放电和/或临床发作(15%25%),极少数患儿看到特定图像后诱发I缶床发作22,34,350DS患者需定期复查脑电图，尤其当突然出现不明原因反应减低、行为迟缓、情绪异常等，或出现一些异常表

14、现不易分辨是否为发作时，可复查长程视频脑电图协助诊断有无不典型失神发作、非惊厥持续状态或发作形式改变。2.3.3 头颅影像学DS患者早期头卢页磁共振(Magneticresonanceimaging,MRI)正常,随年龄增长可出现脑萎缩，侧脑室增宽等非特异性改变，少数患者可出现海马硬化，在发作控制欠佳及反复SE患者中更为常见。半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。在多数SE后发生急性脑病的患者中，急性期可出现广泛皮层肿胀,甚至脑疝可能24-26,36,后期出现脑萎缩。因为DS患者头颅影像学改变不特异，因此常规复诊时通常不需要复查头颅影像学。如发热时出现长时间的发作或反复发作，发作间期持续

15、意识障碍需进一步完善头颅影像学检杳（含DWI序列）协助诊断有无急性脑病等。2.3.4 遗传学检查DS为遗传性癫痫，主要致病基因为SCN1A基因（编码电压门控钠离子通道Od亚单位）,其变异检出率为80%85%,少数患儿或其父母一方可携带SCN1A嵌合变异。其中新生变异占90%95%,遗传性变异（包括变异嵌合体遗传）占5%10%,携带遗传性变异的父母一方表型可为热性惊厥（Febri1eseizures,FS）、热性原厥附加症（Febri1eseizuresp1us,FS+）或正常；变异类型可为错义变异、无义变异、移码变异、剪切位点变异，大片段缺失或重复，未发现热点变异。文献报道2q24.3微缺失（包含SCNIA基因可导致DS表型37。其他少见的致病基因包括PCDH19、SCN2AsSCN8AsSCN1BsGABRA1、GABRG2sGABRB2、GABRB3xSTXBP1sHCN1、KCNA2和CHD2等38-41。建议对疑诊DS患者可进行SCN1A基因检测，未发现变异者进一步行全外显子组测序，必要时进行拷贝数变异（Copynumbervariant,CNV）测序。另外在DS患者中，约10%通过外周血DNA检测为SCN1A新生变异者最终证实其父母一方为变异嵌合体（文献报道变异嵌合比例为17%38.8%）40o如果DS先证者被判定为携带SCN1A新生变异的家系中