2024痛风急性发作药物选择的治疗.docx

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1、2024痛风急性发作药物选择的治疗痛风是噤吟代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍而导致的一组异质性疾病，表现为血尿酸水平升高，尿酸钠晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤，以高尿酸血症和慢性炎症为尚正。尿酸钠晶体在关节内外沉积,诱发炎症,导致急性痛风发作,急性起病的关节剧痛是患者的主要临床表现。管理痛风的中心策略是长期降尿酸治疗,以逆转高尿酸血症,使尿酸钠晶体缓慢持续溶解。痛风的发病机制痛风的发病与高尿酸血症密切相关，痛风的发生发展经历以下4个病理生理阶段。高尿酸血症的发展当人体内尿酸产生增多或排泄减少使血尿酸水平超过420mo11时称为高尿酸血症,是痛风发病的主要危险因素。尿酸是瞟岭核昔酸降解的终产物，

2、高瞟岭饮食会使尿酸生成增多。尿酸盐排泄由肾脏和肠道调节。肾脏中,尿酸盐排泄由近端小管中的尿酸盐转运蛋白控制，转运蛋白的遗传变异可导致尿酸盐排泄不足和血清尿酸盐浓度增加，从而导致高尿酸血症，见图1。肾脏排泄尿酸盐经肾小球滤过基底膜侧顶端膜侧肠道排泄机制可能。肾脏类似图1高尿酸血症的发展其中葡萄糖转运蛋白9(G1UT9)、ATP结合盒转运蛋白亚家族G2(ABCG2)、尿酸阴离子转运体1(URAT1)与血清尿酸盐和痛风的相关性最强。尿酸钠晶体的沉积体内尿酸盐分子和尿酸钠晶体被蛋白质、结缔组织因子及其他生物因子包围，这些因素可能促进晶体继续形成与沉积。尽管痛风患者几乎都存在高尿酸血症,但只有约25%的

3、患者有尿酸钠晶体沉积，且多在第1跖趾关节，因此，除血尿酸水平外，尿酸钠晶体沉积可作为判断病情是否进展为临床痛风的第2个检查点。沉积晶体的急性炎症反应导致痛风发作尿酸钠晶体激活的核苗酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(N1RP3)炎症小体与痛风发作息息相关，其激活依靠双信号启动系统。第1个信号通过To11样受体(T1R)介导，第2个激活信号通过尿酸钠晶体介导。最终启动促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联，大量中性粒细胞进入关节液和滑膜，引起痛风急性发作，见图2o图2沉积晶体的急性炎症反应导致痛风发作同时，白细胞介素-1B(I1-1)作用于神经元，降低机体炎症部位疼痛阈值，故痛风发作时患者疼痛难忍。中

4、性粒细胞在胞外捕获并降解促炎症介质，使痛风发作可在数日内自行缓解。以痛风石为特征的晚期疾病痛风石是一种慢性巨细胞肉芽肿结构，由尿酸单钠晶体、固有和适应性免疫细胞及纤维血管组织组成，是痛风晚期的特征。此外，滑膜炎和结构性关节损伤也是晚期表现，常伴有骨侵蚀和局灶性软骨损伤。急性痛风的治疗发展痛风发作时患者疼痛难忍，常使用非苗体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素或促肾上腺皮质激素缓解症状。急性发作缓解后，启动降尿酸治疗，指导患者改善生活方式，从而缓慢而规律地降低血尿酸水平，减少痛风发作,但患者依从性差，治愈率低。部分痛风患者合并症较多，如心血管疾病、慢性肾脏病和糖尿病等，现有治疗药物可能是患者的相对或绝对

5、禁忌。目前有关降尿酸治疗管理的指导方针尚未达成共识，各版本的指南或临床治疗规范尚未明确是否应在痛风急性发作期开始降尿酸治疗。欧洲抗风湿病联盟在2016年更新了痛风治疗的循证建议。但关于急性发作期或发作终止后2周开始降尿酸治疗并没有提供具体的指导。英国风湿病学会2017年的指南建议，应该推迟进行降尿酸治疗，直到炎症缓解。2023年美国风湿协会痛风管理指南明确表示，当患者决定进行降尿酸治疗的同时痛风发作，有条件地建议在痛风发作期间启动降尿酸治疗，而不是缓解后，且与别瞟醇延迟启动相比，在急性痛风发作期使用别瞟醇并不延长发作时间或加重发作。痛风急性发作期降尿酸治疗药物传统降尿酸药物目前我国准许上市的降

6、尿酸药物仅有别瞟醇、非布司他和苯滨马隆。通过抑制尿酸的生成而降低血尿酸含量。别瞟醇提示痛风急性发作早期使用别瞟醇对缓解时间、发作程度、复发频率和炎症指标不会产生影响。别瞟醇在人类白细胞抗原（H1A）-B*5801阳性的人群中可发生致死性的别瞟醇超敏反应综合征，亚洲人为高危人群,因此，使用别瞟醇前应检测H1A-B*5801o非布司他痛风急性期起始使用非布司他降尿酸治疗,对关节肿胀评分、炎症指标转归等无不利影响，不增加痛风的复发，且可提高降尿酸治疗的依从性和血尿酸达标率。苯漠马隆属促尿酸排泄类药物，但其上市后有药物相关肝损害报告。经风险效益评估后，认为其在我国治疗痛风获益仍大于风险，故仍为推荐的一

7、线用药,建议使用期间监测肝功能并避免合用其他肝毒性药物。有研究表明非布司他在心血管安全性方面与别瞟醇无显著差异，但非布司他的安全性存在争议。虽然别瞟醇和非布司他在用药安全方面均有一定的局限性，但无论从用药经济性、我国目前医疗状态或药物可替代性来看,它们均是我国各大指南推荐的一线用药。新型降尿酸药物重组尿酸酶制剂聚乙二醇重组尿酸酶（第三代重组尿酸酶制剂）可降解尿酸，将血尿酸代谢为尿囊素，易于排泄。研究证实聚乙二醇重组尿酸酶具有快速降低血尿酸及促进痛风石消退的能力，目前已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗难治性痛风。聚乙二醇重组尿酸酶对大部分难治性痛风有较好的疗效，相关指南建议聚乙二醇重组尿酸酶

8、仅适用于难治性患者，对用药风险未做明确指导，关于急性期降尿酸相关的研究证据也不足，仍需更多的临床研究数据来确保应用重组尿酸酶制剂的长期安全性。URAT1抑制剂URAT1是存在于肾脏参与尿酸盐重吸收的主要蛋白质之一。丙磺舒、磺毗酮和苯滨马隆的降尿酸效应源于对URAT1活性的抑制，但由于其效力不足或不良反应较多，在临床中需要更多研究数据佐证。1esinurad是抑制URAT的新型药物，通过增加尿酸排泄从而降低血尿酸水平。临床证据表明,Iesinurad是一种有效的降尿酸药物，与黄瞟岭氧化酶抑制剂联合使用时，每日剂量为200mg,安全性较好，同时应密切监测肾功能。Caspase-1抑制剂AC-YVAD-CMK是一种CaSPaSe-I抑制剂,可以阻断CaSPaSe-I激活I1-IB前体，减少成熟I1-IB的产生。新型抗炎药物I1-1是GA的关键介质,针对性的抗I1-1治疗是一个有价值的选择。I1-1B阻滞剂是新型药物中针对急性发作期降尿酸治疗研究的药物。Canakinumab是一个完全人源化的抗I1-邛单克隆抗体，可结合I1-1z阻断其与受体结合。Anakinra是重组人I1-1受体拮抗剂，通过阻止I1-1和受体结合而抑制I1-I介导的炎性反应。