CAR-T行业深度研究报告.docx

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1、CAR-T行业深度研究报告CAR-T疗法简介调动自身免疫系统，作用机制独特CAR-T疗法，全称为Chimeric antigen receptor T cells，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造过的，可以表达特定T细胞受体，用于免疫治疗的一类T细胞。CAR-T中的嵌合抗体给予了改造后的T细胞识别特定蛋白的能力，嵌合一词的解释是因为其抗体既具有抗原识别功能也具有T细胞激活功能。CAR-T细胞源既可以是CD4+也可以是CD8+，两种细胞类型的比例为1:1 ,可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T细胞可以来源于患者自身血液中的T细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的T细胞（异体1为安

2、全起见，CAR-T细胞被设计为仅对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而健康细胞上不表达。在注入患者体内后，CAR-T细胞与癌细胞上的目标抗原接触时，CAR-T细胞被激活，然后继续增殖并具有细胞毒性。CAR-T细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫效应器发挥作用。困表1: CART细胞治疗示意图资料来源:noileimmun.中银证券CAR-T细胞可以从患者自己的血液中制造，称为自体治疗，也可以从健康供体的血液中制造，称为同种异体治疗。目前上市的稳定安全的疗法均为自体治疗，同种异体治疗是C

3、AR-T研究的一个热门方向。生产CAR-T细胞的第一步是从人体血液中分离T细胞。在称为白细胞单采术(Leukapheresis )的过程中，使用血细胞分离器分离白细胞。然后分离和收集外周血单核细胞(PBMC)0然后将白细胞单采的产物转移到细胞处理中心。在细胞处理中心，特定的T细胞受到刺激，使其积极增殖并大量扩增。为了推动它们的扩增，T细胞通常用抗CD3、抗CD28抗体或是IL-2处理。扩增的T细胞经过纯化，通过逆转录病毒载体(通常是或慢病毒载体(Lentiviralvectors),进行基因转导。因为载体的U3区域的部分缺失，技术的安全性能够得到保证。新型的基因编辑工具CRISPRCas9也能

4、实现将CAR基因整合到基因组中的特定位点。经过培养，达到适合给药的细胞数后，放貉在含有二甲基亚飒(DMSO )的细胞冻存液中,然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。图表2: CART药物生产过程Separation beadsAnti CD3CD28Xantibodies .ElutriationActivationInfusionAnti CD3CD28beadsLeukapheresisT cellsElectropocatorExpansionMagnetic cellseparationViral vectorThawingTransductionTransfectionCryo

5、preservationCAR ceilsFormulation资料 A 源:Blood cancer discovery,申报证券患者在接受CAR-T治疗前,一般会在2-7天前接受淋巴细胞清除化疗(lymphodepletion ),目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于T细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化CAR-T细胞的扩增。在临床应用方面，目前CAR-T疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。CD19仍然是最流行的抗原靶点,其次是BCMAo2016年后开始探索其他抗原如CD20o目前上市的产品均是针对CD19和BCMA靶点

6、。第一个获批的治疗方法靶向CD19，该抗原广泛存在于B细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病(ALL )和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)0更多针对其他血癌抗癌抗原的CAR正在研究阶段，包括难治性霍奇金淋巴瘤中的CD30 ；急性髓性白血病（AML）中的CD33、CD123和FLT3 ;和多发性骨髓瘤中的BCMAo除癌症外，尚在研究阶段的CAR-T Reg细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼疮等风湿性疾病。CAR-T局限性与安全性回顾相比于血液瘤,CAR-T在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。CAR-T细胞也不能有效地运输到实体

7、瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制 T 细胞活性。图表3: CART药物实体瘤治疗局限性Hurdles of CAR-T Therapy against Solid TumorsSolid Tumor vs CAR-TCAR-T cells trafficking totumor siteEasyInfluence of tumorheterogeneityLowCAR-T cells trafficking totumor siteHardInfluence of tumorheterogeneityHighhematological cancer vs CAR-T资料来源:Noileimmu

8、ne,中银证券尽管目前没有针对实体瘤的CAR-T产品上市，在临床研究阶段部分产品有了不错的进展。科济药业的CT041为全球首个且唯一进入到确证性期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品，在治疗胃肠道瘤中取得优秀的结果。今年5月9日，来自北大肿瘤医院的沈琳教授团队在Nature Medicine上公布了 CT041的I期期中分析结果，整体ORR和DCR达到48.6%和73.0% ,在胃癌患者中ORR和DCR达到了 57.1%和75.0%。此前CT041已获得FDA授予的孤儿药资格认定，再生医学先进疗法（RMAT ）资格认定，EMA授予的PRIME认定。CAR-T疗法常见的副作用包括细胞因子释放综

9、合征和神经毒性因为技术相对新，也缺乏长期的安全数据。当靶向的抗原在健康的组织上表达时，例如表达CD19的健康B细胞，会产生脱靶效应。常见的细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome, CRS ),是一种免疫系统被过度激活的疾病，与CAR-T相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活CAR-T z加剧机体的炎症反映。几乎所有接受CAR-T治疗都会出现这种症状。这种综合征的临床表现类似于败血症，伴有高热、疲劳、肌痛、恶心、毛细血管渗漏、心动过速和其他心功能不全、肝功能衰竭和肾功能损害。通常使用皮质类固醇和抗IL-6单

10、克隆抗体来控制严重的细胞因子释放综合征。在一些少数治疗情况下，还会出现失语等神经毒性副作用，现称为免疫效应细胞相关神经毒性综合 征(Immuneeffector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS )o图表4:细胞因子释放综合征的发生Mouse settingNeurotoxicityCytokine releasesyndromeTumor cell(human)T cell- OderivedCAR T cell(human)RecruitmentMacrophage(human or mouse)资料来源:Nature Medici

11、ne,中银证券价格和生产周期限制技术大规模应用我们认为，目前局限CAR-T在血液瘤方面大规模应用的因素主要是价格，其次是生产周期。CAR-T细胞疗法的治疗费用依旧居高不下，上市时间最长的两款药物Kymriah和Yescarta的治疗费用分别为37.5万美元和47.5万美元。国内上市的两款CAR-T药物售价也高达百万元之多，且目前未纳入国家医保，只有泰康、平安等商业保险有覆盖。但考虑到CAR-T的生产成本，费用并不算高，CAR-T需要在专门的良好生产规范(GMP)设施中进行复杂的细胞制造，而且是高度定制化的疗法,一人一批次，以及由于细胞因子释放综合征等风险，治疗时需要高水平的医院护理。目前处于研

12、究中的解决方案是通过生产通用型CAR-T产品降低成本，异体的问题是会产生免疫排斥以及宿主移植病（GVHD）z解决方案是通过CRISPR Cas9等基因编辑工具敲除或者破坏 HLA 和 TCR 相关功能基因。图表5: “通用型 CART问题及解决方案CD52Pac TImmune systemHeahhy tissues资料来源:Frontiers in immunology,中银+R券生产周期方面，历经从病人取样、运输、生产及扩增、质量检测及放行，时间一般长达3周以上。对于一些晚期严重疾病患者而言，延迟治疗通常也会造成一定的问题。目前的阶段方案均处于临床阶段,比如诺华的TCharge平台和亘喜

13、生物的FasTCAR平台通过简化激活和转导步骤，并把主要增殖阶段转移到人体内，实现仅需两天左右的制备期。图表6:亘喜生物FasTCAR平台asCARtaetabn Sn 1 .，cV4caa F*0 FwrQ rqTConventional CAR讲存关隙：亘喜生物官网,中银证券CAR结构设计灵活，不同组合可实现特定功能需求CAR由四个模块组成：抗原识别区、细胞外较链区、跨膜结构域和胞内T细胞信号结构域。这些元素中的每一个都具有不同的功能，并且可以通过组成蛋白质结构域的许多变化来实现CAR的最佳分子设计。图表7: CAR结构模块及常见设计CytokinesCytokinesEnzymeIntr

14、acellular gnlhng domainTransmembraneBinding domainArmourNnobnhV, Fv Nanohodes (camegnd5 Pep(des (adnectinsndDARPim)CD8CD28 IgGlC4CD5CDSuCD4CD28ICOSCD284.tBB0X40ICOSCD” MYDM-CD40 KIR2DS2CortiEilt 沁。Activation Cytokines or chemokirw Cytokine or chemokne receptors Ligands or receptors Abs BiTE scFv Pcptdcs (IL IRa. off switch receptors orinducble wkk const mcB) Enzymes资料来或:Nature reviews Clinical oncology,中银 t正养抗原识别区（Binding Domain ）抗原识别域在于细胞外部，识别目标抗原，负责将CAR-T细胞靶向