母胎界面感染相关病理与防御机制2024.docx

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1、母胎界面感染相关病理与防御机制2024妊娠期感染严重威胁着围产期母儿健康，是多种妊娠相关疾病的高风险致病因素。更为严重的是，致病微生物的母胎垂直传播可诱发胎儿及新生儿感染，导致新生儿出生缺陷。胎盘作为母胎间物质运输及信号传递的纽带,发挥了强大的抗感染屏障功能。深入理解母胎界面感染的病理特征、诱发不良母胎结局的致病规律以及胎盘抗感染的防御机制，对于减少妊娠期宫内感染诱发的母儿危害意义重大。01胎盘组织的防御机制妊娠期母体免疫系统需要做出一系列生理性调整来应对半异源的胎儿，这些适应性生理变化在保障妊娠建立与维持的同时，总体上也增加了病原微生物感染的风险。为了规避致病微生物的威胁，胎盘在漫长的进化过

2、程中发展出强大的防御屏障机制，包括物理性屏障、抗感染分子的释放以及独特的免疫微环境等1-21然而，并非所有致病微生物都可被胎盘有效拦截，经典的TORCH病原体（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他病原微生物）已针对性地进化出破坏和利用胎盘防御机制的策略，从而有效地绕过或削弱胎盘屏障进行垂直传播。目前，我们对于致病微生物跨越母胎界面到达胎儿体内的动态生物学过程和细胞分子学基础的了解尚不深入，多种途径可能参与其垂直传播的过程。其中通过感染漂浮绒毛中与母体血液直接接触的合体滋养细胞Syncytiotrophob1asts,STB)以及锚定绒毛处与母体蜕膜接触的绒毛外滋养细胞(extrav

3、i11oustrophob1asts,EVT),从而不断地深入胎盘绒毛核心可能是多种病原体在母胎界面完成垂直传播的主要方式21此外，致病微生物也可通过胎盘旁路途径如羊膜囊或基底蜕膜感染胎儿3o值得注意的是，即使有些病原体无法直接跨越母胎界面，但在胎盘局部仍会造成不可逆的损伤进而诱发胎盘功能异常，从而间接地影响胎儿宫内生长及发育4o因此，了解妊娠期微生物感染所造成的胎盘病理变化对我们深入探究和预防相关并发症的发生尤为重要。1.1 物理屏障滋养细胞独特的结构特征为胎盘执行高效的抗感染防御功能提供了强有力的物理屏障。病原体可以削弱或利用细胞间连接如紧密连接、黏附连接和桥粒从而帮助自身穿越上皮屏障5-

4、6o然而，通过滋养细胞融合而形成的STB先天缺少细胞-细胞间连接，故大多数病原体无法利用此途径跨越滋养细胞层。除此之外5TB具有独特的细胞骨架特征,如细胞表面的刷状绒毛结构及内部致密且无序的肌动蛋白微丝网络，可有效限制微生物如李斯特菌等的附着和入侵7JO1.2 先天免疫屏障1.2.1 抗感染分子的释放胎盘滋养细胞拥有强大的分泌能力，可以释放多种抗感染分子及炎性因子。干扰素(interferon,IFN)被认为是胎盘对抗病毒感染的首要效应分子8OSTB作为一种上皮类型的细胞，可在生理状态下分泌大量In型IFN(IFNM),且其分泌作用随着妊娠的进程不断加强9o滋养细胞分泌的IFNAs已被证实可帮

5、助自身及其他非滋养细胞抵抗多种病原体，包括寨卡病毒(Zikavirus,ZIKV风疹病毒和单纯疱疹病毒等的入侵和垂直传播10oIFN发挥抗感染生物活性主要通过与相应的跨膜受体结合，激活JAK/STAT信号通路，从而诱导IFN刺激基因(Interferon-Stimu1atedgenes,ISGs)的表达11ISGs可在多个环节(如吸附、进入、复制和释放等)抑制微生物对宿主细胞的感染。例如，Ding等12发现，胎盘来源的IFN可特定地通过调控ISG20的表达，阻断ZIKV在滋养细胞中的复制并挽救相关不良妊娠结局。在整个妊娠期间，母胎界面高表达经典的病原微生物模式识别受体，其在响应外来病原体入侵时

6、可显著激活下游的抗感染信号并产生大量促炎细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子白细胞介素1(inter1eukin1,I1-1)和C-C基序趋化因子配体2等,从而为胎儿的健康发育提供了强有力的保护130有研究表明，抑制人类胎盘外植体中炎症小体信号通路可使李斯特菌更易于感染滋养细胞，表明胎盘分泌I1-邛等细胞因子是母胎界面抵抗致病微生物感染的重要途径140另外，利用单细胞测序技术，Chen等15发现，妊娠中期母体新型冠状病毒的感染会促进胎盘组织中ISGs(IFITM1和GBP2促炎基因(CXC18和I1-1B)以及补体基因(CD62E和CD62P)的表达,充分体现了胎盘强大的病原体感知和应答能力。但

7、值得注意的是，适应性和先天性免疫反应的过度激活与病原体感染后胎儿宫内死亡、胎盘发育障碍及其他不良妊娠结局的发生密切相关。例如，I1-1R的基因缺失及抑制剂处理均可显著挽救疟原虫及李斯特菌感染所导致的胎盘功能受损和胎儿生长受限提示I1-I炎症信号的异常活化是妊娠期感染诱发不良母胎结局的重要因素16-170最近，Yockey等18研究表明，尽管与I型干扰素受体(typeIIFNreceptorzIfnar1)杂合子胎鼠相比Jfnar1完全缺失的小鼠在ZIKV感染后体内有更高的病毒滴度但只有Ifnar杂合子胎鼠发生了明显的胚胎吸收现象表明I型IFN信号是介导先天性寨卡综合征表型发生的主要原因。机制上

8、JFN信号的活化可引起干扰素诱导的跨膜蛋白(IFrrMS)等ISGs的过度表达，其中干扰素诱导的跨膜蛋白3(IFITM3)被发现可限制胎盘滋养细胞融合,从而影响胎盘的功能及胎儿的存活19因此，母胎界面上免疫反应严格及精确的调节对于维持胎盘稳态及胎儿宫内正常发育至关重要。1.2.2 自噬自噬作为细胞内保守且活跃的物质降解途径，可通过介导细胞内病原体向溶酶体的转运来直接消除细胞内的外源微生物。胎盘中多种滋养细胞类型均存在一定强度的自噬活性，其中滋养细胞在足月时表现出较高的基础自噬水平，这可能作为一种广谱的抗感染策略来限制各种病原体的复制和经胎盘传播20-21oCaO等22研究表明,自噬的激活可以限

9、制大肠埃希菌及李斯特菌对滋养细胞的感染，并且胎盘中自噬活性与感染性早产的发病风险呈负相关。此外，有研究发现，人类及非人灵长类胎盘特异性表达的19号染色体小RNA簇可被包裹入STB分泌的外泌体中，作用于胎盘及母体的靶细胞，并通过激活自噬通路来增强非滋养细胞抵抗病毒感染的能力23-250然而,根据病原体和宿主细胞的差异,自噬介导的抗感染反应及效果可能相差甚远。多种病原体(例如疟原虫、李斯特菌、乙型肝炎病毒以及ZIKV等)均被发现具有抑制、逃逸及利用自噬通路，进而利于其自身存活、复制及传播的特征26-3001.2.3 免疫细胞的杀伤作用母胎界面存在由多种免疫细胞构筑的独特微环境，其在维持妊娠期免疫耐

10、受和胎盘胎儿发育方面发挥了不可或缺的作用，同时也赋予了胎盘强大的抗感染能力31-32o其中蜕膜自然杀伤细胞(decidua1natura1ki11erce11s,dNKs)和巨噬细胞是母胎界面上最丰富的免疫细胞类型321最近有研究发现，母体蜕膜中的dNKs可通过独特的纳米管结构选择性地将颗粒溶素等抗菌肽转移给滋养细胞，帮助EVT抵御李斯特菌和ZIKV的感染,以尽量降低病原体在母胎界面的感染和垂直传播风险。这种防御机制的优势在于可特异地性靶向作用于受到致病微生物入侵的滋养细胞，最大限度避免自然杀伤细胞(NKS)介导的典型细胞溶解作用和组织损伤33-340母胎界面其他免疫细胞产生的抗微生物物质,如

11、-防御素、口抑朵胺2,3-双加氧酶和组织蛋白酶抑制素等，也可能是胎盘细胞抵抗感染的重要机制3,35o13保护性抗体的转移母源抗体转移是胎儿获得抗感染免疫力的重要途径。跨胎盘运输是母源抗体传递给胎儿的最主要方式，其始于妊娠早期并持续至分娩，在妊娠晚期转运速率达到顶峰。临近分娩的胎儿或新生儿体内的母源免疫球蛋白G(immung1obu1inGJgG)在几种同型抗体中含量最高，约为母体血清水平的125%36-370目前，关于IgG跨胎盘转运的过程及其关键的分子基础尚未完全阐明。通常情况下，STB通过巨胞饮或内吞等方式将母体血液中的抗体吸收到内体囊泡中，在酸性囊泡中IgG与IgG穿梭受体即新生儿Fc受

12、体(neonata1FcreceptorrFcRn)结合并防止其降解。随后,内体被引导至STB的基底膜表面，在中性PH条件下促使FcRn与IgG的解离和释放37-38o有趣的是，胎盘可有选择地优先偏向转移母体的某种IgG,而此种抗体转移的偏向性主要取决于抗原本身特征、IgG亚类和IgG的聚糖修饰39-40o此外，IgG在抵达胎儿脐血前，还需跨越多种其他细胞类型：绒毛间质细胞、霍夫包尔细胞(Hofbauerce11s,HBCs)和胎儿内皮细胞。然而，上述细胞不表达经典的FcRn,一些非经典Fc受体如FCgRnI和FCgR11可能是IgG的替代受体37z410未来应更聚焦研究胎盘IgG转运的决定因

13、素和机制，以便建立新的策略促进母体特异性抗感染IgG向易感染胎儿的高效转移，从根本上减少感染相关母儿疾病的发生。02胎盘病理病原微生物对母胎界面的入侵常会伴随着显著的组织学变化。通常情况下,垂直传播致病微生物引起的胎盘感染多表现为绒毛膜羊膜炎、绒毛炎和绒毛纤维蛋白过度沉积等42o此外，远端绒毛发育不全、合体细胞结节异常增多和HBCs数量增加等不良病理表型可在特定微生物感染情况下发生43o胎盘感染是围产期胎儿发病和死亡的主要原因之一，深入了解胎盘感染的组织病理学改变可帮助我们更好地评估相关病原体对母胎可能造成的危害，进一步指导制定诊疗方案。急性绒毛膜羊膜炎作为临床最常见的母胎界面感染病理类型之一

14、，常由上行感染引起,即子宫颈-阴道菌群感染胎膜导致炎症坏死或是直接通过已破裂的胎膜感染羊膜腔。大体可表现为绒毛膜板和游离胎膜黄染。镜下病理主要表现为大量中性粒细胞浸润母体侧羊膜、绒毛膜或绒毛膜板下，并跨越至胎儿血管，母体与胎儿炎症反应常共同存在44oTORCH及阴道定植细菌感染是感染性绒毛膜羊膜炎的主要原因45,细菌类感染包括厌氧菌（阴道加德纳菌、肠道革兰阴性菌、拟杆菌）以及生殖道B族链球菌等；病毒性感染包括风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和肝炎病毒感染等461其他微生物感染如生殖支原体（解服支原体急性绒毛炎主要是胎盘实质的感染，多由血源性传播感染引起，母体常伴有脓毒血症。多数情况下，胎盘大

15、体无异常表现，偶表现为大小不一的脓肿；镜下则表现为绒毛间质中性粒细胞浸润，常伴有绒毛膜羊膜炎。诱发此病变类型常见的病原体包括李斯特菌47呼口生殖道B族链球菌算48o绒毛周围大量纤维蛋白沉积是母体底板梗死的重要病理学特征，大体表现为胎盘苍白质硬，镜下表现为绒毛和绒毛间隙被弥漫的强嗜酸性蜡样和不透明物质浸润，并伴随有大量绒毛膜滋养细胞聚集且有不同程度的坏死。随着胎龄增加，少量的绒毛周围纤维蛋白沉积为正常现象49;然而当胎盘受到疟疾、Z1KV、巨细胞病毒、柯萨奇病毒以及新型冠状病毒等病原微生物感染时，在胎盘中滋养细胞坏死程度增加的同时会伴随着绒毛周围纤维蛋白发生过度沉积43,50-51o上述相关病理效应不断累积可进一步诱发形成绒毛钙化，与胎儿生长受限、死产和神经系统损伤等多种不良妊娠结局相关。03结语综上所述，胎盘通过多种精密的细胞分子生物学机制构建了抵御致病微生物感染的防御屏障，是胎儿宫内健康生长发育的重要保障52-53o随着全球传染性疾病疫情频发,加强对母胎人群的重点保护挑战巨大。深入探究胎盘防御机制将为临床上有效预防及治疗妊娠期感染性疾病提供重要的理论依据和诊疗靶点。参考文献（略）