肿瘤聚糖靶向治疗的研究进展.docx

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1、肿瘤聚糖靶向治疗的研究进展、，一、一刖糖基化是一种复杂的翻译后修饰形式，影响50%以上的细胞蛋白质，是许多真核生物过程的关键调节因子。异常糖基化是许多癌症的共同特征，在肿瘤发展的所有阶段都起着至关重要的作用。糖基化可调节肿瘤的发生和进展，控制多种生理病理过程，如细胞-细胞粘附、细胞-基质相互作用、上皮-间质转化、肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。不同的异常糖基化机制导致形成适合选择性肿瘤靶向治疗的肿瘤相关糖类抗原(TC)o最具特征的TACA包括截短的0-聚糖(Tn、TF和唾液酸Tn抗原)、神经节昔脂(GD2、GD3、GM2、GM3、岩藻糖基-GM1)、球状丝氨酸聚糖(g1obo-H、SSEA-3

2、,SSEA-4)、1eWiS抗原和聚唾液酸。二十多年来，这些TACA在癌症免疫治疗策略中显示出潜在的应用价值。聚糖可以作为开发新型临床生物标记物的来源，为治疗干预提供一系列特定靶点。同时，TACA可以通过与聚糖结合受体(如SIG1ECs、MG1.DC-SIGN)的相互作用与抗原呈递细胞相互作用，从而诱导免疫抑制信号。涉及TACA的治疗方法多种多样，包括疫苗诱导的主动免疫，以及基因工程开发的单克隆抗体。最近，包括用于抗TACA的双特异性抗体和嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞，已经在临床进行评估，并且取得了令人瞩目的进展。靶向鞘糖脂鞘糖脂(GS1)由神经酰胺骨架通过B-糖昔键与聚糖部分共价连接而形

3、成的一组异质膜脂组成。GS1是细胞膜的普遍成分，在动物细胞表面尤其丰富，在分子信号传导、细胞粘附和运动中发挥重要作用。在脊椎动物组织中，它们被细分为三个主要系列：球状、神经节和新动脉炎系列。以TACA为特征的主要GS1包括G1oboH、SSEA-3和SSEA-4,以及含有唾液酸的鞘糖脂,如神经节昔脂GD2、GD3、GM2、岩藻糖基GM1和Neu5GCM3o这些GS1可以通过控制细胞粘附、运动和生长、上皮-间质转化、转移以及耐药性来影响癌症的进展。GD2神经节昔脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原,由5个单糖组成，通过神经酰胺脂质锚定在质膜的脂质双层o正常组织中GD2的表达水平较低，但在神

4、经母细胞瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、胶质瘤和肉瘤等各种类型的癌症中，这种弱免疫原性抗原的表达可达到每细胞107个分子。此外,GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物。GD2可诱导酪氨酸磷酸化，激活多种激酶途径，导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。几种抗GD2单克隆抗体已在临床实践中成功测试，包括ch14.18(NCT00026312),hu14.18和hu3F8oDinutuximab(Unituxin),2015年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于高危儿童神经母细胞瘤治疗，与GM-CSF.I1-2和13-顺式维甲酸联合使用。2023年，FDA根据两项临床试验(NCT03363373和

5、NCT01757626)的总结果,加速批准人源化单抗HU3F8(Naxitamab,DANYE1ZA)与GM-CSF联合治疗复发性或难治性骨或骨髓高风险神经母细胞瘤。以GD2为靶点的BSAbS在抗癌治疗中前景广阔。其中一些结合抗GD2和抗免疫细胞受体的BSAb包括7A4-mAbFcYRI、5F11-scFVCD3.hu3F8-scFVCD3和hu3F8-mAbCD3o其中一些BSAb在神经母细胞瘤模型中也显示出强大的抗肿瘤反应，目前正在临床试验中进行评估。一项I/II期试验正在评估hu3F8-CD3在复发难治性神经母细胞瘤、骨肉瘤和其他表达GD2的实体瘤(NCT03860207)中的毒性、药代

6、动力学和抗肿瘤活性，而另一项多中心试验正在评估其在小细胞肺癌(SC1C)中的作用(NCTO4750239)。关于GD2的肿瘤疫苗，在一项I期试验中，首次在高危神经母细胞瘤患者中评估了一种含有与K1H相连的GD2和GD3的二价疫苗，该疫苗以OPT-821为佐剂。15名患者中有12名出现了响应，10名患者中有6名记录了微小残留病灶(MRD)的消失；此外，一项规模更大的II期试验(NCT00911560)目前显示出强大的抗体反应，更高的抗GD2抗体滴度与更高的存活率相关。然而，在转移性肉瘤患者中评估了一种含有GM2、GD2和GD3的三价疫苗，主要诱导IgM应答，没有观察到临床益处(NCTo1I414

7、91)。GD3GD3是另一种在神经外胚层起源的癌症中合高表达的双唾液酸神经节普脂。GD3被认为是肿瘤中神经外胚层起源的标志物，人们已经开发出了几种单克隆抗体，例如R24、2B2、IF4、MG-21和K641o已经使用R24单独或与其他药物联合进行了多项临床试验，显示出不同的临床反应率。PF-06688992是一种以人源R24为基础的ADC,在III-IV期黑色素瘤患者中进行了一项I期临床试验(NCTO3159117),结果待公布。另一种对GD3具有高亲和力的单克隆抗体ecromeximab,在临床前和I期研究中，证明了安全性，然而，在随后对转移性黑色素瘤进行的一项II期研究中(NCT00679

8、289),将ecromeximab与高剂量IFN-2联合，尽管总体耐受性良好且免疫原性较低，但这种组合的临床益处有限。关于疫苗策略，人们开发了针对具有良好特性的抗R24的独特型单克隆抗体(BEC2),并证实BEC2可以模拟GD3神经节昔脂，并在兔子体内诱导抗GD3IgGo1999年，研究评估了BEC2/BCG作为SC1C患者的辅助治疗，并且获得了更好的生存率(NCTOoo37713)。然而，后来在SC1C患者中进行的两项HI期研究(NCToOOo6352；NCT00003279),未能证明治疗组的生存率、无进展生存率或生活质量的改善。岩藻糖基-GM1神经节甘脂岩藻糖基-GM1(FucGM1)是

9、一种肿瘤相关抗原，在大部分人类小细胞肺癌中高表达，但在大多数正常成人组织中缺失，使FUCGM1成为一个有吸引力的靶点。最近，一种新的非岩藻糖基化全人源IgG1抗体(BMS-986012)被开发出来,该抗体对FUCGM1具有特异性。BMS-986012在I/II期临床试验(NCT02815592)中作为广泛期SC1C患者的一线治疗进行了评估。另一项评估BMS-986012单药或与nivo1umab联合治疗复发/难治性小细胞肺癌患者的I期研究(NCTo2247349)的初步结果表明，这种单克隆抗体具有良好的耐受性，并在一些患者中显示出抗肿瘤活性。最后，一项正在进行的II期研究正在评估BMS-986

10、012联合卡徒1、足叶乙或和nivo1umab是否能够提高新诊断的广泛期SC1C患者的总体生存率(NCTO4702880)。GM3神经节昔脂GM3广泛分布于几乎所有类型的动物细胞中,并在几种人类癌症中过表达，如黑色素瘤、肺癌和脑癌。已经开发了几种GM3(Neu5Gc)靶向抗体，最具特征的是小鼠IgG1单抗14F7及其人源化后的14F7hTo14F7hT在实体小鼠骨髓瘤模型以及SK0V3人卵巢癌和1ewis肺癌小鼠肿瘤中显示出有效的体内抗肿瘤活性。疫苗开发的一个策略是用包含GM3的脑膜炎奈瑟菌的疏水性外膜蛋白，形成小尺寸蛋白脂质体(VSSP)(G1ycoVaxGM3-NeuGcGM3VSSP)。

11、据报道，这种疫苗安全且具有免疫原性。在黑色素瘤患者中，G1ycoVaxGMS疫苗提高了一线化疗后转移患者的总体生存率。转移性乳腺癌患者也评估了GIyCOVaXGM3的临床疗效，接种疫苗的患者的总生存率更高。此外，抗独特型疫苗Racotumomab(Vaxira)取得了有希望的结果，该疫苗模拟神经节昔脂GM3。在一项表达N-糖基化神经节昔脂的癌症儿童患者中进行了Racotumomab的I期临床试验(NCT(H598454),证实了其良好的安全性，且大多数患者引发了免疫反应。目前，正在对高危神经母细胞瘤患者进行H期试验(NCT02998983)。目前，Vaxira已进入市场，是第一种经批准的抗独特

12、型疫苗(在阿根廷和古巴)，作为晚期NSC1C治疗的活性免疫治疗剂。研究发现,Racotumomab疫苗诱导的抗GM3抗体可介导NSC1C患者针对肿瘤细胞的抗原特异性ADCC反应。同样，在使用VaXira治疗的转移性乳腺癌患者中发现产生IFN-Y的免疫反应。G1obo系列G1obo系列的GS1,如阶段特异性胚胎抗原3(SSEA-3).SSEA-4和gIobo-H,在多能干细胞和癌细胞上特异性表达。其中，最常见的癌症相关抗原是G1obo-H神经酰胺(GHCer),它在几种癌症中过表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和前列腺癌。乳腺癌的GHCer靶向免疫治疗已经产生了令人鼓舞的结

13、果，在对复发性前列腺癌和转移性乳腺癌患者进行的两项I期临床试验中，一种含有G1oboH-K1H结合物和免疫佐剂QS-21的疫苗已经被证明是安全的，同时还能诱导体液免疫反应。目前，针对三阴性乳腺癌的全球In期试验正在进行中(NCTO3562637)。此外，一种新的抗体偶联药物(0BI-999)来源于一种抗G1ObOT单抗，与MMAE偶联，在不同的动物模型中表现出良好的肿瘤抑制作用。目前正在进行两项I/II期临床试验，评估抗G1obo-H单抗0BI-888在多发性晚期和转移性实体瘤(NCT03573544)中的安全性、药效学和治疗活性，以及ADCOB1-999在晚期实体瘤(NCT04084366)

14、中的安全性、药效学和治疗活性。靶向粘蛋白型0-聚糖抗原简单的粘蛋白型0-糖基化TACA,如Tn抗原(CD175)、TF抗原(CD176)和唾液酸Tn抗原(STn,CD175s),是抗肿瘤治疗的非常有吸引力的靶点，因为它们在大多数癌症中检测到，而在健康组织中通常不存在。Tn抗原使用不同的免疫策略产生了几种识别Tn抗原的单克隆抗体,如PankOMab、5E5、KM3413.和6C5等。PankoMab和5E5特异性识别Tn-MUC1肽，而6C5特异性识别dysadherin/FXYD5中的Tn肽表位。PankoMabGEX是一种源于PankoMab的完全人源化抗体，通过糖工程实现增强Fc介导的抗肿

15、瘤活性。对晚期实体瘤(主要是结肠癌和卵巢癌)患者进行的一期临床试验(NCTOI222624)表明，该药物安全且耐受性良好。在卵巢癌患者中取得了有希望的初步疗效后，对复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行了II期研究(NCT01899599),以评估PankOMabGEXTM对比安慰剂在维持化疗后反应方面的疗效。然而，这项研究未能证明无进展生存率的改善。另一项实体瘤I期试验(NCT03360734)评估了PankoMabGEXTM与抗EGFR抗体的联合，证明了其在结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌患者中的可行性和抗肿瘤活性。唾液酸Tn抗原STn通常与Tn共表达，STn的异常表达与0-糖基化机

16、制的失调有关，包括Cosmc和STn合成酶(ST6GaINAc-I)的不平衡表达，导致更具攻击性的癌细胞行为，减少细胞-细胞聚集，增加肿瘤生长、细胞外基质粘附、迁移、侵袭和转移。靶向STn的人源化单克隆抗体(huCC49)已在I/II期放射免疫治疗临床试验中进行了评估，结果令人鼓舞。1771u-CC49腹腔内放射免疫治疗耐受性良好，似乎对腹腔化疗耐药的卵巢癌具有抗肿瘤活性。在一项II期临床试验中，与之前单独进行的1311-CC49II期试验相比,131I-CC49联合IFN对激素耐药的转移性前列腺癌的放射免疫治疗增强了肿瘤摄取和抗肿瘤效果。由于血浆循环时间延长，具有剂量限制性的骨髓毒性，大多数患者都观察到HAMA反应。为了改善这些问题，开发了一种CH2结构域删除的人源化CC49(HuCC49CH2)o最近，在卵巢癌放射免疫治疗的小鼠模型中，观察到肿瘤生长以剂量依赖性的方式显著减少，没有明显的靶外毒性