急性呼吸窘迫综合征ARDS相关急性脑损伤2024.docx

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1、急性呼吸窘迫综合征ARDS相关急性脑损伤2024摘要近几十年来的实验和临床研究表明，急性肺损伤(A1I)患者的肺和脑之间存在复杂的相互关系。虽然急性脑损伤是A1I和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者最常见的不足之一，但由于其复杂性，所观察到的串扰的潜在病理生理机制仍鲜为人知。具体来说，它涉及许多病理生理参数，如低氧血症、肺保护性通气的神经不良事件、低血压、血脑屏障紊乱以及神经炎症，以至于ARDS患者的大脑-尤其是海马体-非常容易发生继发性肺介导的急性脑损伤。保护性呼吸机策略可以减少甚至最大限度地减少全身炎症介质的进一步释放，从而维持脑内平衡。另一方面，小潮气量机械通气可能导致自发性肺损伤、高碳

2、酸血症和随后的脑血管扩张、脑血流量增加和颅内高压。因此，通过描述ARDS相关急性脑损伤的病理生理学机制，我们旨在强调和讨论机械通气对A1I相关急性脑损伤的可能影响。关键词：急性脑损伤,急性呼吸窘迫综合征,急性肺损伤,脑-肺相互作用，低氧血症，血脑屏障破坏，炎症，机械通气引言尽管在急性肺损伤(A1I)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗方面取得了显著的进展，但A11仍然是一种相对常见的高度致病性或致死性的疾病。ARDS相关脑功能障碍是危重ARDS患者最常见的并发症之一,也是最常见的器官功能不全之一，通常在出院后持续数月。虽然ARDS相关脑损伤的发病机制仍不完全清楚，但众所周知，肺和脑是一个完整

3、的整体，通过复杂的病理生理途径相互作用。ARDS相关脑损伤的发病机制有多种因素，包括低氧血症、肺保护性通气的神经系统不良反应、低血压、血脑屏障(BBB)破坏和神经传递改变。其发生机制主要有三种，即炎症、低氧血症和机械通气不良反应。认识和理解与ARDS脑病相关的病理生理机制可能会改善临床结果和治疗意义。本综述旨在分析ARDS患者的各种临床中枢神经系统表现。止矽卜，我们试图从机械论的角度描述继发于A1I的神经学表现的病理生理学。更具体地说，我们讨论了与肺-脑相互作用相关的病理生理学问题，并提供了关于炎症、低氧血症和血流动力学在ARDS相关继发性脑损伤发生中的作用的最新综述。最后,还分析了机械通气(

4、MV)对无脑损伤的ARDS患者急性脑损伤发病机制的影响。ARDS患者的中枢神经系统表现传统上,难治性呼吸衰竭在ARDS患者中被认为是一种相对罕见的死亡原因，发生在大约20%的患者中，而研究报告只有16%的ARDS患者发生不可逆转的呼吸功能不全。然而，Ferring等人对129名ARDS患者的经典研究表明，脓毒症，即多器官衰竭(MOF),是49%的ARDS患者的主要死亡原因，其次是呼吸衰竭(16%)、心功能不全(15%)、严重神经损伤(IO%)和其他原因(8%)(图1)oARDS是一种急性炎症状态，其特征是促炎介质释放到体循环中。最重要的促炎介质是白介素（I1）-6、I1-I瓜I1-8和肿瘤坏死

5、因子（TNF）-,可能导致远处器官和系统的功能障碍。中枢神经系统似乎是最具靶向性的器官和系统之一。事实上，Hoppkins等人的一项研究测试了ARDS可能导致低氧血症并引发脑损伤的假设，发现所有ARDS幸存者（即IoO%的病例）在出院时都表现出认知和情感障碍。有趣的是,即使在观察到ARDS一年后,几乎80%的患者仍然遭受至少一种神经认知改变（即记忆力、注意力、专注力和/或精神处理速度的损害）。该证据得到了临床和实验研究的进一步支持，表明ARDS患者似乎有更高的风险发展成独立于MV的重症监护病房神志不清。此外，这组患者中的大多数似乎出现了新的认知、功能和身体障碍，对他们的生活质量产生了长期的影响

6、。最近，追踪冠状病毒-2（SARS-Ce）V-2）爆发对重症患者影响的研究描述了重症SARS-CoV-2患者出现各种神经精神特征如脑病、躁动、精神错乱、注意力不集中、定向障碍和运动缺乏组织。导致精神错乱发生率显著增加的危险因素包括：高龄、既往存在的神经认知障碍、酗酒史、严重的全身性疾病（如脓毒症和呼吸道疾病）、代谢异常、疼痛管理不当、机械通气、手术和药物。与神经认知功能障碍的发展有关的经典药物包括苯二氮卓类药物、类固醇、长效阿片类药物和抗胆碱能药物，强调在老年患者中需要非常谨慎地使用这些药物。此外，镇静和镇痛经常用于控制焦虑和运动不安、疼痛和躁动、避免自主神经残疾、减少大脑新陈代谢和优化MVo

7、此外，建议在日常唤醒测试中使用浅镇静而不是深镇静，并短暂停止镇静，以减少神经认知功能障碍的风险、MV的持续时间和住院时间，因为事实表明，镇静深度可能会引发精神错乱的发展。ICU精神错乱是多因素的，其病理生理包括基础疾病(如脓毒症、创伤等)、神经炎、低氧血症引起的脑低灌流、血脑屏障受损、脑血流中断(CBF)和内皮功能障碍的影响。然而，另一方面，MV对危重患者有额外的影响；MV尽管是挽救生命的，但也存在副作用，可能会加剧肺部和全身炎症，从而导致肺和远处器官损伤。事实上，研究已经表明危重患者通常被送进重症监护室进行机械通气。患者与呼吸机的相互作用和发生急怅市损伤的可能性在很大程度上由呼吸机的神经控制

8、和免疫反应决定，这可能使患者容易发展为短期和长期的神经心理损害，包括精神错乱、睡眠障碍、持续性认知障碍和创伤后应激障碍。虽然机械通气肺和中枢神经系统的相互作用是复杂的，并在病理生理学部分进行了详细的讨论，但实验和临床研究表明存在相互作用的信号。这种相互作用的信号可能是由于生理机制，例如赫-白反射。另一种可能的原因可能是病理过程,如过度的肺泡伸展和过度扩张，这可能导致适应不良反应,并导致观察到的神经认知障碍和心理变化。鉴于ICU精神错乱延长了机械通气患者的住院时间，并最终增加了死亡率,因此应重视预防策略和可能的干预措施，包括早期识别危险因素，及时识别潜在的神经认知症状，避免触发因素，以及多因素患

9、者处理。ARDS相关脑功能障碍的病理生理学研究炎症的作用二十多年前，S1utsky和Tremp1ay试图探索肺损伤和机械通气在引发全身炎症反应中的作用这一假说，这可能导致全身多个器官衰竭。在1997年发表后，越来越多的证据表明，急性肺损伤和机械通气可能会导致炎症介质释放到全身循环中，创造一个促炎环境，对包括大脑在内的远端器官产生潜在的有害影响。全身性炎症反应对远处器官的有害影响的理论得到了解剖学和功能成分的进一步支持。肺血管系统容纳了骨髓外三分之一的中性粒细胞；当它接收全部心输出量时，有很大的潜力与循环中的中性粒细胞相互作用。此外，由于内皮和上皮通透性增加而导致的肺微血管屏障的破坏，以及由于高

10、水平的促炎细胞因子引起的肺泡损伤，使得炎症介质能够外流到体循环中。此外，急性肺损伤的常见原因，如创伤、感染或手术，不仅影响肺部，而且通过炎症介质的异常产生、过度的内皮功能障碍、血脑屏障(BBB)的改变、神经炎症和神经胶质细胞死亡，进一步引起全身炎症和器官功能障碍。细胞因子如I1-1和TNF-娓神经生成的中枢介质，提示急困市损伤和脑功能障碍的发生之间存在潜在的联系。事实上，细胞因子(例如，TNF-a、I1-1axI1-1b和I1-6)可直接导致神经细胞凋亡，并产生一系列刻板印象的非特异性症状，如注意力不集中、厌食、疲劳、动力减弱、抑郁和厌食症。有趣的是，在分子水平上，参与记忆和学习过程的海马区有

11、高密度的I1-1受体，这可以解释急性肺损伤患者无论缺氧程度如何，海马区损伤的常见情况。ARDS的实验模型发现，与没有ARDS的低氧动物相比，S-WOb蛋白水平显著增加，S-WOb蛋白水平是脑损伤的血浆标志物。此外，只有患有ARDS的人才会出现海马区损伤。Fries等人的结论是，对于相同程度的低氧血症，与降低吸入氧含量引起的低氧血症相比，急困市损伤会导致更严重的脑损伤。这一建议与Nguyen等人的研究一致,他们报告说,在严重脓毒症和脓毒性休克患者中，S-IOOb和神经元特异烯醇化酶(NSE)浓度升高经常与脑损伤有关。对患有ARDS和高颅压的猪的实验研究进一步支持了这一致病机制，在该实验中发现，由

12、于缺氧相关的脑水肿，它们共同导致了海马区的损伤和脑CT密度的降低，这表明先前存在的脑损伤协同加剧。炎症在血脑屏障中的作用血管血脑屏障是一种重要的神经生物学结构，在血液和大脑之间具有高度调节的界面。它对免疫系统的信号做出反应,并调节血液和大脑各部分的神经免疫通讯。然而，在长期的中枢神经系统炎症和全身炎症反应中，各种可溶性炎症介质可能会影响血脑屏障的完整性和患者随后的神经转归。外周细胞因子升高激活超生理反应，改变血脑屏障，包括增加溶质通透性和淋巴细胞转运，激活内皮细胞，全身和脑血流障碍，以及脑内葡萄糖代谢的改变。实验研究表明，小胶质细胞的激活在血脑屏障改变的发生发展中起重要作用。也有报道称,增强的

13、外周细胞因子可诱导大量的生化反应,激活位于卢页内的小胶质细胞，即驻留在脑内的巨噬细胞，产生促炎细胞因子，使单核细胞重新聚集到脑内，最终导致神经细胞凋亡和脑水肿。此外,由于外周细胞因子与血管BBB内皮细胞的结合而激活微血管内皮细胞，改变了黏附和通透性，并导致细胞因子在血和脑室之间的活跃运输。事实上，危重患者脑脊液中细胞因子的升高已被描述为血脑屏障紊乱和神经炎症，这一发现进一步得到了最近对有神经系统症状的SARS-CoV-2患者的研究的支持。因此，先前的临床和实验研究表明，血浆S-IOOb和NSE水平升高，表明血脑屏障功能障碍、星形胶质细胞和神经元损伤。炎症与机械通气在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合

14、征患者的复苏中,机械通气往往是一个重要的生命支持工具。然而，机械通气本身可通过诱导促炎细胞因子(如I1-1bxI1-6和TNF-a)的过度释放或改变迷走神经信号而导致神经炎症和神经元死亡，从而导致脑损伤。有趣的是，越来越多的证据表明，即使是很短的机械通气期也可能显著增加海马区和血浆中I1-1bJ1-6和TNF-a的水平。Sparrow及其同事最近的一项实验研究进一步支持了这一建议,他们报告称,机械通风导致的急性肺损伤会导致机械通气小鼠额叶皮质和海马区可逆性神经元损伤和炎症。重要的是，抑制I1-6信号传递可减少额叶和海马区的细胞凋亡。临床和实验证据表明，呼吸机策略可能激活甚至传播全身炎症反应,导

15、致包括大脑在内的多个器官和系统的功能障碍。在过去的20年里，大量的研究已经证明了一种生物学反应,即由损伤性呼吸机策略诱导的各种促炎介质的释放和局部炎症过程的启动，这可能会导致局部肺损伤。此外，远端器官也会受到影响，因为局部炎症分解，转移到体循环中。事实上，使用大潮气量的机械通气策略可以促进I1-1bJ1-6和TNF-a等介质的释放，这一事实是众所周知的。具体地说,对于肺-脑串扰，有人提出机械通气可能会促进局部脑的激活。例如，Qui1ez等人的实验研究表明，与保护性机械通气相比，大潮气量MV可以在健康大鼠中引起更多的c-fos脑表达,这是大脑激活的标志，支持医源性神经炎症的增强。尽管肺损伤到达中

16、枢神经系统的机制尚不清楚,但机械转导（即机械感受器将机械刺激转化为生物信号）在这种串扰中的关键作用已被提出。如今，人们也认识到，促炎介质可以通过脑室周围器官到达大脑的关键结构，并激活周围自主神经系统。因此，通过不同的机制和生化途径发生肺-脑相互作用，强调了更好地控制修改的变量的必要性，例如，在维持肺和脑的动态平衡方面，机械通气。低氧血症的作用大脑是一个高度新陈代谢和氧化的器官，约占基础氧平衡的20%,尽管它的体积很小，约占体重的2%o因此，大脑很容易受到缺氧症的影响。事实上，低氧血症已经被认为是导致组织缺氧和增加包括大脑在内的多器官衰竭的风险的罪魁祸首。然而，尽管许多研究表明低氧血症对严重呼吸功能不全患者的脑功能有不同的致病作用，但仍不清楚低氧血症是否是导致认知功能障碍出现的原因。到目前为止，众所周知，低氧刺激可以通过脑血管扩张来代偿性增加脑血流量，以维持脑氧输送。此外，组织氧合受各种参数的调节，例如溶解氧、血红蛋白浓度、心功能、PH和体温。在一项对机械通气A11幸存者的临床研究中