最新：中国临床合理补充叶酸多学科专家共识重点内容.docx

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1、最新：中国临床合理补充叶酸多学科专家共识重点内容叶酸是一种水溶性维生素，为人体细胞生长和繁殖所必需，可用于治疗由叶酸缺乏引起的贫血，也是孕妇的营养素补充剂。超过50%的新生儿神经管缺陷(neura1tubedefects,NTDs)病例与妊娠初期叶酸不足有关，补充叶酸可显著降低NTDs的发生率。长期补充叶酸也有助于降低心脑血管疾病的发生风险。目前，我国临床实践暴露了对叶酸的价值认识不足的问题。有关叶酸的研究很多，但研究质量和结果参差不齐，针对叶酸缺乏的筛查、预防及补充叶酸的适宜人群、时机、剂量、疗程等缺乏统一的标准和规范，给临床使用叶酸带来困扰。为规范、合理补充叶酸，中国医药教育协会临床合理用

2、药专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会、中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、中国医药教育协会神经内科专业委员会、中国营养保健食品协会精准营养专业委员会、中国药师协会居家药学服务药师分会、健康中国研究中心药品和健康产品专家委员会组织多学科专家编写了中国临床合理补充叶酸多学科专家共识(以下简称本共识)，以探究合理补充叶酸与相关疾病发生、发展的关系，为叶酸在临床中的合理应用提供循证依据和参考。1研究方法1.1 建立共识意见条目和检索策略依据当前的临床研究结果，包括指南、共识、研究文献，结合专家意见形成本共识意见条目；针对意见条目，依照患者-干

3、预七徽-结局(Patient,intervention,comparison,outcomezPICO)原则制订相应的检索策略,检索所有文献。1.2 形成推荐意见对所有的检索文献进行分析和质量评价，形成推荐意见。本共识采用美国心脏协会的证据等级和推荐意见分类，具体见表1和表2o表1证据等级证据等级表述A级来自多项随机临床试验或荟萃分析的数据B级单个随机对照研究或非随机研究C级专家共识或个案报道表2推荐意见分类推荐意见分类表述I类有充足的证据证明和/或普遍同意该建议或治疗是有用和有效的II类对某一推荐意见或治疗的有效性存在相互矛盾的证据和/或意见分歧的情况IIa类证据偏向治疗IIb类证据偏向不治

4、疗DI类有证据和/或普遍同意该手段或治疗无效或在某些情况下可能有害2叶酸的药学特性及其影响因素2.1 叶酸药学特性叶酸分子结构中有3个亚基：6-甲基蝶咤、4-氨基苯甲酸和谷氨酸,分子量为441.4kD(图1)。口服后主要以还原型在空肠近端吸收,从空肠到结肠，其吸收率逐渐降低，吸收量为76%93%,0.51.0h后达到血药峰浓度。贫血患者吸收速度较正常人快。其分布半衰期约为07h,血浆蛋白结合率为50%64%2，叫叶酸及其降解产物通过尿液排出约62%,粪便排出约38%4o叶酸在人体内的药代动力学过程见图2o94（2-氨基4氧代-1,4-二氢6蝶咤）甲氨基苯甲酰基1谷氨酸图1叶酸的分子结构和化学名

5、称进入体循环50%64%与血浆蛋白结合尿液排出62%粪便排出38%图2叶酸的体内药代动力学过程I*%注：RFC为还原叶酸栽体；PCFT为质子偶联叶酸转运栽体2.2 叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施叶酸与多种药物存在相互作用，但发生机制各不相同，可发生于吸收、分布、代谢和排泄的各个环节。可以采取必要的措施，如增减剂量、避免联用、延长服药间隔时间等进行处理（表3）。表3叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施药物类别药物名称相互作用结果处理措施3叶酸状况评价推荐意见：（1）血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标（I类推荐，B级证据）。（2）血浆同型半胱氨酸（homocystein

6、e,Hcy）是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标（a类推荐，C级证据）。叶酸不足/缺乏一般要历经膳食叶酸摄入不足或需要量增加一血清叶酸水平下降一红细胞叶酸水平下降、血清HCy水平升高一骨髓和其他快速增殖组织巨细胞改变T巨幼红细胞性贫血等多个阶段2。-22。因此，膳食调杳、实验室生化检测、体格检杳、临床症状和体征等是综合评价个体叶酸状况的主要手段。一般可通过检测血清/血浆、红细胞和尿液中的叶酸水平来评价机体叶酸状况。血清叶酸被认为是反映近期叶酸营养状况的指标，单独检测血清叶酸水平并不能区分一过性膳食叶酸摄入不足和慢性叶酸缺乏状态；而红细胞叶酸水平可反映慢性或长期（4个月内）叶酸营养状况，更适合于评

7、价叶酸干预效果23。叶酸检测方法较多，其中最经典、最可靠的是微生物法24,其分析性能受叶酸标准物质和所用微生物菌种的影响。其他的叶酸检测方法还包括经典的高效液相色谱法、免疫法、离子捕获法等，其中免疫化学发光法是当前较为便捷的检测方法之一，其可以同时测定血清叶酸和红细胞叶酸水平，测值可溯源至美国国家标准与技术研究院（Nationa1InstituteofStandardsandTechno1ogy,NIST）国家标准品。叶酸缺乏会导致高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,高Hcy血症），后者可作为评价叶酸缺乏的非特异性指标。需注意的是,血清Hcy水平升高受多因素影响（如代

8、谢酶基因变异，维生素B2、维生素B6、维生素B12缺乏，肾功能不全等），如图3所示，而且不同种族、性别人群血清HCy水平亦不相同，因此不能将其作为评价叶酸状况的特异性指标，且缺乏统一的判定标准。美国疾病预防控制中心推荐将Hcy水平13mo11作为判定叶酸功能性缺乏的非特异性指标25;美国心脏协会在缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南中将Hcy水平10mo11作为高Hcy血症的诊断标准,与我国H型高血压诊断与治疗专家共识建议的诊断标准相同W;中国高血压防治指南（2018年修订版）将高Hcy血症的诊断标准修订为Hcy水平15mo1T281.图3同型半胱氨酸代谢过程示意图由于叶酸缺乏可能带来不同的

9、健康风险，据此提出针对不同健康结局目标的叶酸缺乏/不足判定依据2425,29,30,如表4所示。由于叶酸不足并非导致胎儿NTDs的唯一原因，因此红细胞叶酸水平仅能用于评价备孕女性群体叶酸不足24,不能用于评价个体风险。表4叶酸缺乏/不足判定依据*血清/血浆叶酸ng/m1(nmo1/1)红细胞叶酸ng/m1(nmo1/1)叶酸状况判定以预防巨幼红细胞性贫血为目标(微生物法)29120(45.3)升高620(13.545.3)正常范围35.9(6.813.4)一可能缺乏V3(6.8)100(226.5)缺乏#以预防高HCy血症为目标(放射免疫法)冲，3。4(10)151(340)缺乏以降低备孕人群

10、胎儿神经管畸形风险(群体风险，非个体风险)为目标色初红细胞叶酸水平V95ng/m125血清/红细胞叶酸和血浆HCy水平是评价叶酸状况的常用指标,但目前仍存在判定标准不同、缺乏叶酸过量评价、测定方法有待确认、缺乏针对不同健康结局目标的判定依据、缺乏人群叶酸状况监测数据等问题。个体叶酸状况与遗传、生理状态(如孕期、哺乳期)、行为(如饮酒、膳食叶酸和相关营养素摄入)、疾病(如胃肠道疾患)、药物(拮抗叶酸代谢)等多因素有关2。，31-33,因此需进行综合评价。建立可以预测和识别叶酸代谢异常的指标集/结构方程、建立组学标志物等,是未来的发展方向。4叶酸营养状况改善推荐意见：（1）平衡膳食是改善叶酸营养状

11、况的首选措施（工类推荐，B级证据）。（2）对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群，可进一步采取叶酸补充或强化食物等措施改善叶酸营养状况（a类推荐，B级证据）。4.1 膳食叶酸参考摄入量叶酸推荐摄入量（recommendednutrientintake,RNI）为个体摄入叶酸的目标值，涵盖普通食物中的天然叶酸以及强化食物和营养素补充剂中的化学合成叶酸，二者在体内生物利用率不同，因此需统一转换为膳食叶酸当量（dietaryfo1ateequiva1ent,DFE）0不同生理状态人群的叶酸RN1不一致（附录1）。4.2 叶酸食物来源对于叶酸缺乏/不足的个体，首先推荐通过平衡膳食改善叶酸营养状况。绿叶蔬菜、豆

12、制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类等是叶酸的良好食物来源。依据预包装食品营养标签通则（GB28050-2011）规定,食品中叶酸含量120gDFE100g（固体）或60gDFE100m1（液体）即可称为高或富含叶酸”食品，叶酸含量60gDFE100g（固体）或30gDFEIOOmI（液体）即可称为“含有叶酸或叶酸来源”食品34。据此标准，富含叶酸的食物包括藜麦、干大豆或杂豆、腐竹、菠菜、茴香、黄菜、动物肝脏、瘦肉、鸭蛋等（附录2）o4.3 叶酸补充和强化食物虽然天然食物中的叶酸相对安全，但由于其结构不稳定（食物加工过程中容易被破坏）、生物利用率较低，且其在体内的吸收利用受药物、酒精、其他营养素缺乏等因

13、素影响，即使对于一般人群，叶酸摄入量也较难满足RNI;尤其对于叶酸缺乏高危人群，如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群，应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施，以改善叶酸缺乏/不足状况2。，27,35-52。一般人群叶酸补充的有效且安全剂量为041.0mgd20,34,35.高危人群、特殊人群及以预防和控制临床疾病为目标的叶酸补充在本共识相关章节中有详述。需注意的是，长期大剂量（1mg/d）补充叶酸（包括叶酸强化食物）有可能产生健康风险，如增加某些癌症（如结直肠癌、前列腺癌）风险、掩盖维生素B12缺乏的早期表现、加

14、重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等2。，4工综上，平衡膳食、合理使用叶酸补充剂和强化食物是改善叶酸营养状况的有效措施。即使选择叶酸补充剂或强化食物，也应建立在平衡膳食的基础上。叶酸在体内的代谢受多因素影响，在制订叶酸补充方案时（补充剂量、时间、类型等），需考虑遗传（MTHFRC677T基因型）5引、生理状态（年龄、性别）、疾病、用药、生活方式（膳食叶酸摄入、饮酒）、其他相关营养素状况等，做到个性化补充54,并避免过量补充带来的健康风险。5叶酸在备孕和孕产期人群中的应用叶酸参与氨基酸和核酸的代谢，对细胞增殖、组织分化和机体生长发育均具有重要作用。叶

15、酸在人体内不能合成，仅能从食物中摄取，孕期母体生理性变化和胎儿生长发育等导致对叶酸的需要量增加。5.1 备孕、孕早期妇女5.1.1 一般人群推荐意见：（1）无高危因素的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸04mg/d或0.8mg/d,直至妊娠满3个月（I类推荐，A级证据）。（2）个性化增补：存在以下情况的妇女，可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间，居住在北方地区，尤其北方农村地区；新鲜蔬菜和水果食用量小；血液叶酸水平低；备孕时间短（I类推荐，B级证据）。（3腱议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果，养成健康的生活方式，保持合理体重，从而降低胎儿NTDs的发生风险（I类推荐，B级证据）。围受孕期叶酸缺乏显著增加NTDs的发生风险55。NTDs是指胚胎发育过程中因神经管闭合失败而导致的中枢神经系统出生缺陷，胎儿发病率为1%。1%,其形成机制非常复杂，是遗传因素和环境因