ADC药物评审遇到的CMC问题.docx

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1、ADC药物评审遇到的CMC问题ADC类药物技术较普通“裸”抗体药物更为复杂，技 术难题多、门槛高。ADC的设计需要考虑抗体、连接子、小分子毒素三个 组成成分及它们之间的合理组合。其中抗体的选择是ADC 设计的起点，连接子与连接技术是决定ADC成药性的关键 因素，小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。 ADC药物也一直围绕着这三部分不断发展。ADC药物的工艺包括了小分子药物和抗体的制备， ADC分析也相较于传统生物制药分析更为复杂，需要多种 生物制药研究和分析方法，以及执行这些技术和解释数据的 专业知识。CMC(Chemical,Manufacturing and COntrOl)主要是指

2、生产 工艺、杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究资料, 是药物成功开发并注册上市的关键环节之一。CMC是 Discovery与临床之间非常重要的环节。从药物研发至最终上市，及上市后，药物CMC信息持 续更新，且应用于药物开发全流程，药物分析方法开发及验 证，被用于生产制造过程中监控产品的质量。药物的物理化学性质会被详细地表征，其中含有的杂质 会被鉴别并且定量，这一部分的数据会用于药物支持非临床 特别是毒理学部分的研究。制剂的处方开发，为了在整个临床研究中提供有效稳定 的测试物品。此外，药物必须制成适宜的剂型才能用于临床, 制剂工艺研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定。ADC药物的结构

3、复杂且设计呈现多样化，以及体内作 用过程和代谢过程的复杂性，为CMC研究及药物研发全流 程带来诸多挑战。生产制造环节ADC的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子 药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等过程。连接子和 小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中间体生产，然后 将连接子-小分子中间体与抗体相偶联，之后去除未连接小分 子药物和裸抗，并且去除有机溶剂杂质，再根据产品配方, 配置成能够使用前的ADC原液，并且冻干定型，中间需要 对杂质的检测和药品稳定性检测，最后通过质量检测放行。ADC的结构及制备过程复杂，影响产品质量的因素较 多，综合把控困难。ADC的设计高度个性化，尤其是偶联方式的

4、多样化使 生产工具有很大差异。抗体、连接链、细胞毒药物及偶联方式的技术不断迭代, 在可参照的范例有限时，生产工艺研发成为难点。质量控制ADC药物质量控制要求严格，ADC具有比单抗更复杂 的结构和更特殊的质量属性。DAR是ADC药物质量关键 因素。ADC的结构复杂，除了抗体药物的质量属性外，还会 引入与连接链、细胞毒药物、偶联工艺相关的关键质量属性。需要采用特殊的技术手段或将多种分析手段相结合，将 ADC的结构特点、杂质、异质性、稳定性、活性等关键质量属性进行充分表征，对分析技术要求高偶联反应带来各种质量影响因素，小分子药物和抗体偶 联反应带来多种杂质（游离药物、有机溶剂、聚合物）。 游离（非结

5、合）药物也是一个关键杂质，因为这种杂质不会被 选择性地传递到治疗靶点，因此会导致全身毒性而不会增加 疗效。在ADC制造过程中可能会加入升高的溶剂水平以使 药物溶解，而溶剂提供的疏水环境给ADC药物带来了副产 物（聚集物和片段），因此应当将残留溶剂去除到可接受 的水平，并且去除副反应带来的聚合物和片段。ADC的药效学、药代动力学和安全性评价复杂,ADC 独特的结构带来复杂的毒理学特征。ADC独特的结构带来 复杂的毒理学特征。淋巴组织中，其表现出与大分子抗体类 似的药动学特征，如清除率低、半衰期长、表面分布容积低、 口服生物利用度极差、非线性分布及消除，免疫原性产生等。但是，ADC由于小分子与连接

6、接头的存在，与大分子 药物相比具有更多样的降解方式、毒性，也带来了与裸抗不 同来源的抗药抗体ADAoADC生产质控与分析的复杂。CMC信息是连接临床与商业化生产的桥梁，所提交的 CMC信息包括但不限于药物原料、药物成分、生产流程、 流程控制、分析方法及稳定性测试等。CMC信息量大，且涉及到配方开发、检测方法学的建 立与生产过程的质量管理。随着药物研发流程的推进，对 CMC信息记录的要求就越严格。非临床研究，临床前快速的制备百克级的原料药，以便 快速的开展毒理研究，收集安全数据，药物代谢及生物活性 数据。因此需要快速开发一条适于放大的合成路线，可以 接受部分非理想的合成工艺。对于制剂，根据剂型的

7、特点， 结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合 理的制剂工艺。ADC的结构及体内生物学过程复杂，即使作用于相同 靶点，由于结构设计及偶联方式不同，其作用机制、血浆稳 定性、体内代谢过程和毒副反应也不同。临床研究挑战，生物样本分析和建模分析复杂，特别是 剂量-暴露-效应关系的研究，对探索优化给药剂量和给药间 隔十分重要，并可能影响临床试验的成败。Kadcyla审评报告CMC研究问题点审评报告中，FDA对Genentech递交的材料发现的CMC 问题。（1）小分子药物涉及到原料药生产设施问题；（2）对中间体供应商罗氏Penzber进行审查发现缺乏运 输验证以及冻融验证；（3）内毒素掩

8、蔽效应以及缺乏有效的方法测定最终储 存在玻璃瓶内产品内毒素；（4）生产设施清洁验证不足。FDA给出以下建议：（1）生产设施审查出现的生产质量解决方案：针对原料药和制剂的生产和包装的所有阶段，进行材料 相容性风险评估；在DMl中间体供应商的验收和放行标准当中，应当具 备一项有明确验收标准的检测方法。(2)微生物方面：进行内毒素含量测定以及回收率研究；使用GenenteCh开发验证过的转移染料方法进行研究， 以确认容器密封完整性的填充和卷曲条件；使用加标内毒素的药品，评估内毒素掩蔽效应的风险； 若评估出制剂发现掩蔽效应，需开发另一种替代方法， 测定制剂中内毒素的含量，将应用到制剂生产，另外向FDA

9、 提供灭菌验证以及3个介质填充模拟结果；清洁验证，直至满足要求。由于药物研发中CMC的部分时常需要更新，因此维护 CMC的历史文件、保证数据的准确性并使其与最新的指导 原则保持一致非常重要。FDA对药物生产资料在IND申请时的要求，与在NDA 申请时是不同的。与NDA阶段相比，IND申请文件中生产 过程的描述会相对简单。随着经验的积累与制造过程的开发, 生产过程中的中间过程控制(In-PrOCeSS Control)将变得更 加严格，中间体的控制与表征也会变得更为详细。在IND申请阶段，FDA对CMC部分的要求更多是基于 1期临床研究。在1期临床研究中，主要是针对药物在少数 受试者体内的安全性考察。因此FDA会重点审查可能会影 响药品安全性的CMC内容。此外，FDA在IND阶段针对CMC信息的审查重点，取 决于许多与药物自身相关的因素，例如制剂的处方(是否使 用新的或者动物源性的辅料）、药物的摄入方式（口服VS 注射）、药物的适应症、非临床研究中药物的安全概况等。 能否正确评估这一部分的要求与IND申请的经验息息相关。ADC药物与传统生物制品相比，其在生产工艺、质量研 究、质量控制、放行检测和稳定性研究等方面均具有独特的 表征指标，因此质量研究和质量控制难度更大，需要全面充 分的分析方法开发，及完善的分析方法验证，以保证ADC 药物质量控制方法的稳定性和高效性。