mRNA疫苗开启疫苗行业新时代.docx

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1、前言MRNA疫苗：疫苗行业新王朝的崛起5免疫系统及疫苗工作原理 6免疫系统概览6获得性免疫作用原理7疫苗一般性原理8mRNA疫苗8际N4疫苗相较于其他技术路径疫苗的优劣势分析11MRNA新冠疫苗临床数据解析：No PAIN, NO GAIN13如24疫苗展现了令人振奋的保护率 13mRNA疫苗不艮及应；短期反应略高于传统疫苗,需要时间验证长期安全性 16南 NX疫苗临床数据特点:No PAIN, No GAIN 21NPZX疫苗严重致命性不良反应罕见但需关注22新冠疫情为MRNA疫苗登上舞台带来机遇24MRNA疫苗戒又沏唬，免疫屏障;咸缓病例新增24短期:国产MRNR疫苗应聚焦海外放量24中长

2、期:病毒变异或削弱一代疫苗效力,WPZX疫苗可快速反应应对变异2628mRNA疫苗生产流程第一步:DN4质粒制备28第二步:体外转录29第三步:递送系统装栽29第四步:灌装检险30mRNA疫苗两大核心竞争力：序列结构、递送系统3131NPN4序列结构决定抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性递送系统是目前产能扩张的瓶颈MRNA疫苗有望为肿瘤免疫疾病控制带来新曙光353pz4疫苗属性契合肿瘤免疫疾病控制需求35业N羯疫苗能够激发针对细胞的T细胞免疫 35MRNA疫苗能够更精准地靶向特异免疫目标35NPZX肿瘤疫苗研发情况35投资策略：国内MRNA疫苗暂时空白，关注拥有核心技术的企业 40沃森生物41复星

3、医药45图表目录图表1:固有免疫和获得性免疫系统6图表2:初次感染与第二次感染抗体水平反应速度7图表3:记忆免疫细胞的生成8图表4:DNA转录mRNA转译蛋白质过程9图表5:胞吞作用及内含体逃逸10图表6:脂质体内含体干扰原理11图表7:BNT162b2有效保护率临床数据13图表8: mRNA1273对18岁以上人群有效保护率临床数据 14图表9:mRNA1273对65岁及以上人群有效保护率临床数据 15图表10:国药集团新冠灭活疫苗有效保护率临床数据 15图表11: 18-55岁人群两次接种BNT162b2后各类不良反应发生概率17图表12: 56岁及以上人群两次接种BNT162b2后各类不

4、良反应发生概率 18图表13: 1215岁青少年人群两次接种BNT162b2后各类不良反应发生概率18图表14: 1864岁人群两次接种mRNA1273后各类不良反应发生概率 19图表15: 65岁及以上人群两次接种mRNA1273后各类不良反应发生概率19图表16:接种第一剂国药集团新冠灭活疫苗后028天各类不良反应发生概率.20图表17: mRNA疫苗与灭活疫苗各类不良反应发生概率对比 21图表18: mRNA疫苗与灭活疫苗有效保护率对比 21图表19: BNT162b2与mRNA1273对64岁以上人群有效保护率22图表20: mRNA疫苗与灭活疫苗常见不良反应发生率对比（） 22图表2

5、1:美国每月新增新冠病例数（万例）与疫苗接种情况 24图表22:国内（不包括港澳台）已上市新冠疫苗 25图表23:全球及部分国家每日新增新冠感染病例数（万例）25图表24:中国国内居民新冠疫苗接种剂次27图表25:辉瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生产过程第一阶段DNA质粒制备28图表26:辉瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生产过程第二阶段-DNA转化为mRNA29图表27:辉瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生产过程第三阶段-脂质载体包裹mRNA30图表28:辉瑞/BioNTech新冠疫苗（BNT162b2）生产过程第四阶段-灌装检验30图表29

6、:密码子组合与转译后所得氨基酸对照表 31图表30: mRNA序列UTR及多聚A尾对转译和留存的影响32图表31:mRNA序列各部分对疫苗有效性和安全性影响 32图表32:LNP专利关系33图表33:Moderna提交对Arbutus三项专利的IPR33图表34:Moderna在研管线一览36图表35:BioNTech已进入临床阶段的在研管线37图表36:CureVac自有的GMP工厂38图表37:CureVac在研管线一览 38图表38:各厂商mRNA新冠疫苗的储藏条件对比 39图表39:国产mRNA疫苗企业40图表40:玉溪沃森2020年度产品批签发量 42图表41:2021Q1沃森生物研

7、发管线42图表42:复星医药2020年制药板块研发管线统计 47前言mRNA疫苗：疫苗行业新王朝的崛起2020年初,一场突如起来的传染病大流行给全世界带来了巨大变数。拥有与18年前“非典”罪魁祸首SARS病毒相似的部分结构,新型冠状病毒rSARS-CoV-2；甚至拥有了更强大的传染能力和应对温度变化的能力。全球每月新增病例数一路走高,春夏秋冬的自然变化时病毒几乎无影响。在此情况下，人类把终结这一疫情大流行的唯一希望寄托在疫苗的出世。各国医疗机构、企业纷纷投入这一领域中。新冠疫苗研发既让企业履行了社会责任,同时也给予企业巨大的市场空间。全球总人口超过71亿,建立起全球性的免疫屏障需要百亿剂以上的

8、新冠疫苗。在此双重激励下,全球涌现出许多优秀的疫苗企业,以中美德三国为领导者,在1年内用前所未有的速度研制出相应的新冠疫苗,让深陷疫情泥潭的世界看到了曙光。而这些优秀的疫苗中,刚刚登上舞台便最为闪耀的一个品种是mRNA疫苗0mRNA疫苗打破了猪/天活、藏毒疫苗的免疫激活模式,创新性地利用人体本身细胞生产抗原,以此激活特异免疫。mRNA疫苗具有极高的有效保护率,同时相较于其他创新型疫苗（如:DNA疫苗、病毒载体疫苗）具有更高的安全性。在研发上,mRNA疫苗能够快速地更新迭代以应对不断出现的变异毒株。由于疫苗不需进行体外转译,因此生产过程也有所缩短,灰雳要60-70大。美国疫情的好转印证了 mRN

9、A疫苗的有袤型。自美国总统拜登签署“百日疫苗接种计划”后,美国每日新增病例显著下降。国内第一轮疫苗接种已接近尾声,短期内疫苗需求落至低点,但海外疫情持续蔓延,市场机会可观。长期来看,随着灭活疫苗有效期临近以及病毒变异加速,在2021年底2022年初国内可能会出现第二轮疫苗需求的高峰。mRNA的应用前景非常广阔。除了能够用于预防传染性疾病,林ZX疫苗也为治疗肿瘤、免疫疾病带来了新的星火。在新冠疫情前,国际 腕厂商的研究重点集中在肿瘤的治疗上。目前国际mRNA疫苗三巨头为:BioNTech CureVac. Moderna,均布局了多条针对肿瘤的管线。除传染病和肿痛免疫疾病外,亦低羯疫苗在许多基因

10、相关的疾病中都有开发潜能。在后新冠疫情时代,mRNA疫苗加应其备大幅增长的潜力。mRNA疫苗的技术壁垒在于序列设计和递送系统。序列设计需要公司拥有大量长期的数据积累,不断训练优化平台。优秀的序列设计能够提高MRZX在体内的留存和作用时间,降低免疫原性,mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。递送系统则是mRNA的运投火箭，负责将mRNA成分免蹙地运送至目标靶点、,并且在合适的时机和环境条件下及时释放。同时,递送载体需要经过人体免疫系统的层层保护,容易引起过敏等免疫反应,伤害疫苗的安全性。递送系统还很大程度决定了 mRNA疫苗的储藏条件和储藏时限。目前拥有此技术的公司非常稀少,同时具有专利保护壁垒,走

11、mRNA疫苗行必“卡脖子”的技术之一。艾博生物、斯微生物是国产2RZR疫苗进展最快的两家企业,除此之外,BioNTech新筵疫苗大中华区的代理,mRNA新冠疫苗能否为公司创造盈利值得持续关注。免疫系统及疫苗工作原理免疫系统概览人体免疫系统是一个以功能作为叁义的系统,而非由器官作为定义的系统。其中包含皮肤、黏膜等物理屏障,肝脏等器官分泌的蛋白化学物质,也包括巨噬细胞、细胞等生物类保护分子。免疫系统可分为固有性和获得性免疫。固有性免疫是人体天生带有的免疫系统,具有非特异性、反应快速等特点。获得性免疫则具有特异性,在首次感染时反应较慢。一般情况下,抵御外源性入侵物质的第一道防线是固有性免疫。固有免疫

12、中又可分为外部防御和内部防御。外部防御的典型是皮肤以及黏膜,是人体整套防御系统的排头兵。若外部防御被突破,内部防御将筑起第二道防线,其中包括吞噬细胞、抗微生物蛋白质、自然杀手细胞NKcell；等。若固有免疫无法成功防御入侵,获得性免疫则会启动。由于获得性免疫具有特异性,因此针对特定入侵物质的防御效果较为明显。常见的获得性免疫可分为体液免疫和细胞免疫。目前,几乎所有疫苗的最终目的都是激活此处所提到的获得性免疫。图表1：固有免疫和获得性免疫系统INNATE IMMUNITY(rapid response)ADAPTIVE IMMUNITY(slow response)Macrophage(prim

13、ary white blood cell)NaturalKiller CellBCellDendritic cellNeutrophilAntibodiesTCellNatural KillerTCellTCellEosinophilBasophiloCD4+TCellCD8+TCell资料来源:N. Murthy, Immunology 1。Drug Delivery, Lecture, UC Berkeley, Fall 2019.获得性免疫作用原理如其名,获得性免疫指后天得到的免疫。具体可分为体液免疫和细胞免疫。体液免疫的核心细胞是2细胞cell；。原始B细胞在接触到外源性抗原后便被激活

14、,并根据抗原成长分化为特异性B细胞，开始分泌特异性抗体。抗体能够识别入侵病原体表面的抗原,并与其结合。抗体本身没有杀死病原体的物质,但它能够与病原体结合使其失去感染其他细胞的能力,同时引导其他免疫细胞,例如巨噬细胞,将病原体吞噬,一些抗体能加速病原体细胞的分解。根据克隆选择理论the colonal selection theory；,病原体被杀灭后,特异化B细胞会继续留在体内,成为免疫系统的一段“记忆” 若再次遇到相同抗原时,留存的8细胞使能快速扩增、分泌抗体，而不需重新从原始2细胞开始分化。因此,首次感染时,B细胞特异免疫反应较慢;而后二次感染时,2细胞特异免疫反应速度则非常迅速。同时,由

15、于特异性2细胞会留存于体内,抗原出现频率越频繁,针对此抗原的特异性8细胞扩增数量越多,因此,特异免疫的反应也会越来越快越来越强。这是许多疫苗需要多剂次加强的原因。图表2:初次感染与第二次感染抗体水平反应速度Antibody(pg ml-1 serum)资料来源:N. Murthy, Immunology 7： Drug Delivery, Lecture, UC Berkeley, Fall 2019.细胞主导免疫的核心细胞是、物把Tcell，T细胞分为2类:辅助、细胞(CD4+ )和杀手、切把(CD8+A当外源性蛋白质进入体内,部分蛋白会被抗原呈递细胞(Antigen Presenbting Cell, APC)捕捉。常