2022地西他滨和吉西他滨的区别全文.docx

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1、2022地西他滨和吉西他滨的区别（全文）化疗药物中地西他滨是个非常特殊的存在，这个药物会让大多数肿瘤医师感到既熟悉又陌生。为什么这么说呢？因为还有一个和地西他滨名字很像的吉西他滨，很多肿瘤内科医师会把地西他滨错认为吉西他滨，当然还有相当一部分的肿瘤科医师将地西他滨和吉西他滨混为同一类药物。地西他滨是骨髓增生异常综合征等血液疾病中的常用的药物，血液科医师对此很熟悉。地西他滨是在2006年上市的，笔者查阅最新版的药理学发现，地西他滨仍未被我们的最新药理学教科书所收录。地西他滨的作用机制是相当的独特的，虽然名义上是化疗药物，但实际上其作用机制与化疗药物的作用机制并不相同,地西他滨的作用机制涉及到更多

2、的是分子生物学知识。笔者发现绝大多数的肿瘤和血液科医务人员实际上对地西他滨作用机制一知半解。而笔者查阅资料后也没有发现对地西他滨的机制全面介绍的文献报道。那么本期，笔者尝试通过分子生物学知识，介绍一下地西他滨到底是怎么抗肿瘤的！表观遗传学与DNA甲基化【药理作用】作用机制地/西他滨是通过诙酸化后直接涉入DNA ,抑制（5nA甲基球移酹,引起DNA低甲基化和细胞分化或调亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿麻细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖人基因的正常功能.在快速分裂的细胞中，捧入DNA的地西他滨可与DNA甲

3、基转移能共你吉告从而产生细胞毒性作用。而非墙殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。地西他滨在体外和体内均可以诱导低甲基化。然而,尚未进行地西他滨透导的低甲基化和药代动力学参数的关联研究。图：地西他滨药品说明书中的药理作用（图源：用药助手-注射用地西他滨）我们看上图的地西他滨的药理作用，地西他滨药理作用中共9次提到DNA甲基化的问题，所以要弄清地西他滨的药理作用首先要弄清楚这个DNA甲基化是干什么的。而DNA甲基化是与表观遗传学有关,因此在这里先介绍一下：什么是表观遗传学与DNA甲基化。大家是否有过这样的疑问：人体内的所有细胞都有完整一套的DNA ,但大家的表现却各不相同？在心肌中的细胞分化成心肌细胞

4、，在骨骼肌中的细胞分化成骨骼肌细胞，在血液中的细胞分化成血细胞。为什么遗传物质完全一样的细胞最后的呈现形态和功能差异如此之大？这里面的原因有很多，其中一个就是表观遗传学调控。小知识卡片表观遗传学定义：表观遗传学是研究基因的核昔酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学是与遗传学相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，表观遗传学主要从以下4个层面调控基因表达，其中现在研究最深入是以巴喔饰，而DNA甲基化是DNA修饰的最为主要的手段：DNA

5、甲基化：DNA共价结合甲基基团，使相同序列等位基因处于不同修饰状态；组蛋白修饰：通过对组蛋白修饰实现对基因表达的调控；染色质重塑：通过改变染色质的构象实现对基因表达的调控；非编码RNA的调控：RNA可通过某些机制实现对基因转录和转录后的调控。DNA甲基化与CpG岛DNA甲基化(DNA methylation )为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNMTs )的作用下,以S-腺昔甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,大多数情况下是在胞喀咤5号碳位共价键结合一个甲基基团。图：胞喀口定在DNA甲基化转移酶(DNMTs )作用

6、下一5-甲基胞口密咤DNA甲基化修饰反应通常发生在CpG二核苜酸的C位点上，这里面的C代表胞喀咤，G代表鸟瞟吟，P代表磷酸，CpG意思为DNA单链序列中C（胞口密陡）和G（鸟瞟岭）相邻的现象。注意这里指的是DNA单链中C（胞喀陡）和G （鸟噂吟）,DNA双链的碱基配对原则中C是要和G配对的，DNA双链中的C与G配对不是CpG。53图：CpG二核苜酸与CG碱基配对区别,图源：作者小知识卡片为什么CpG二核甘酸有个P （磷酸）：DNA基本结构为脱氧核甘酸，其结构分为三部分：磷酸、脱氧核酸、碱基,DNA单链两个相邻的脱氧核甘酸通过51磷酸和3,碱基反应形成3;5,磷酸二酯键连接在一起，因此磷酸是维持

7、DNA单链结构骨架。当我们描述DNA单链的结构时，一般会在碱基间加入一个P以表示两个碱基是相邻位置。磷酸DNA的基本单位：544种脱氧核普酸（脱氧方gi/.V2,图：脱氧核苗酸示意图图：DNA结构示意图在哺乳动物中CpG以两种形式存在：CpG零散的分布于DNA序列。在基因启动子以外区域往往呈现CpG零散分布，零散分布CpG的C位点70%90%是甲基化的。呈现高度聚集呈现，以CpG岛形式存在。当基因长度超过200个碱基对，其中GC含量超过50% ,这段CpG高度聚集基因序列称为CpG岛。绝大部分的CpG岛存在于基因启动子区域，正常情况下这些在基因启动子转录调控区域CpG岛中的C位点往往是非甲基化

8、的。CpG岛如何调控基因表达的？factorbg，topremotoraebve genefa”pr-cbkck*4hiQtscannot blM tmtnywiMd “omaMinactive gene图：DNA甲基化调节基因表达，图源：中国大学MOOC图片所示为基因启动子区域示意图，其中黄色点CpG岛的C（胞口密咤）位点。上图的启动子区域的CpG岛的黄色的C位点处于非甲基化状态。此时，转录因子和辅助转录蛋白都可以顺利结合到转录的启动子区域，这样就可以顺利开启下游的基因转录表达。下图的启动子区域的CpG岛的黄色的C位点被甲基化后,其空间结构发生了改变。此时，由于C位点甲基化产生的空间位阻导致

9、转录因子和辅助转录蛋白不能结合到启动子的起始区域，导致基因转录受到抑制。简单的来说,C位点的甲基化就像是交通信号灯的红灯，启动子的CpG岛的C位点处于甲基化状态时 基因转录因子和蛋白就不能通过启动子,因此该基因段就不能表达；启动子的CpG岛的C位点为非甲基化状态时，这段基因转录就可以顺利通过启动子，开启基因转录。CpG与肿瘤的发生我们人体内细胞DNA中既有原癌基因又有抑癌基因。正常的细胞往往表现为：原癌基因处于低表达或不表达状态，而抑癌基因处于正常表达状态；肿瘤细胞表现的相反：原癌基因处于表达状态，而抑癌基因处于低表达或不表达状态。抑癌基因的低表达或不表达与CpG甲基化密切相关。Normal

10、cdl TtMTKxr-wppressor fefw withpfvnotvCIrfmdl Loew9AMM Repetitwe sequences Open“ gmitaMpecAc geneq ewpoMhie element图：正常细胞和癌细胞的抑癌基因甲基化分布区别，来源：参考文献3图上Normal cell下左侧为正常细胞的抑癌基因启动子CpG岛区域图，右侧为正常细胞DNA分散的CpG位点。我们可以看出,在正常的细胞的抑癌基因CpG岛的C位点为非甲基化的，因此抑癌基因是可以正常表达的；而分散位点CpG的C位点往往处于高甲基化状态，这样可以保持DNA结构稳定。图中Cancer cell

11、下左侧为肿瘤细胞的抑癌基因启动子CpG岛区域图,右侧为肿瘤细胞DNA分散的CpG位点。肿瘤细胞的甲基化表现与正常细胞完全相反，肿瘤细胞的抑癌基因CpG岛的C位点为甲基化状态，这导致抑癌基因表达沉默；而分散位点CpG的C位点往往处于低甲基化状态，这导致基因组结构的不稳定。DNA甲基化与肿瘤发生的关系总结起来就是:DNA中抑癌基因的启动子区子CpG岛区域的C位点高甲基化，导致抑癌基因的表达沉默。地西他滨与DNA甲基化从左到右依次是,胞口密咤核昔、地西他滨、吉西他滨（图源：药品说明书）上图为胞喀咤、地西他滨、吉西他滨化学结构图。胞喀碇与地西他滨结构非常相似，其实很难看出两者两者结构上的差别。地西他滨

12、和阿糖胞昔/吉西他滨结构也很类似，三者本身都属于嚏咤类抗代谢药物。那地西他滨作为一个普通的化疗药物，为什么会最后演变成高端的分子治疗药物了呢？在1980年对地西他滨的最早研究中，实际上也是将它作为一种传统的抗癌药物方向研发的。在研发过程中发现，地西他滨使用临床最大耐受剂量与吉西他滨剂量类似，每疗程1500-2500 mg/rrV ,这种剂量的地西他滨对治疗白血病有效，但其骨髓抑制非常严重，延长了造血恢复时间。而随着对癌症表观遗传学的深入研究，地西他滨在去甲基化治疗中逐渐受到重视。我们在前面内容中已经介绍了，DNA甲基化主要发生CpG的C（胞喀咤）位点，地西他滨结构与胞口密咤结构非常相似,地西他

13、滨经磷酸化后掺入DNA，然后与DNA甲基化转移酶（DNMTs，是DNA甲基化必需的酶）共价结合,并不可逆地抑制甲基化转移酶的活性，最终达到DNA去甲基化的目的。DNA低甲基化一方面会导致DNA结构不稳定,通过细胞毒性作用发挥抗肿瘤作用；另一方面,通过对抑癌基因CpG岛的去甲基化,可恢复沉默的抑癌基因的表达,进而发挥抗肿瘤作用。地西他滨仅需细胞毒剂量的1/20就能有效达到低甲基化的效果，进一步的研究表明，地西他滨的最佳给药方法为低剂量、高强度、多疗程，能够达到最大限度的去甲基化,降低骨髓抑制的发生，地西他滨的去甲基化表观效应促进了肿瘤治疗的进展。结语【药理作用】作用机制.地/西他滨是通过咸酸化后

14、亘接投入DNA ,抑制|DNA甲基徐移第,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋,亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化,在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导物B细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖八基因的正常功能.在快速分裂的细胞中,摄入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酹共价结合从而产生细胞毒性作用.而非墙殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。地西他滨在体外和体内均可以诱导低甲基化。然而，尚未进行地西他滨诱导的低甲基化和药代动力学参数的关联研究。地西他滨抗肿瘤作用局限性比较大，现仅在骨髓增生异常综合征（MDS ）中应用的比较广泛。随着肿瘤的免疫治疗研究兴起大家发现，表观遗传药物有增敏PD-L克服PD-1耐药的作用，因而这几年去甲基化药物与免疫治疗联合研究比较火热，未来地西他滨发展潜力还是很大的。