浸润性肺腺癌分化程度预测模型的临床价值.docx

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1、浸润性肺腺癌分化程度预测模型的临床价值肺腺癌已超过鳞癌成为我国肺癌最常见的病理类型，且其发病率仍有上升趋势1。目前，手术+淋巴结清扫是肺浸润性腺癌(invasiveadenocarcinomas,IAC)的主要治疗方式，手术切除对于高分化IAC有较好的治疗效果，而对低分化IAC患者术后新辅助化疗可以明显延长患者的生存时间。因此，明确肺IAC的分化程度有助于患者临床治疗方案的制定，并最大限度延长其生存时间3。影像组学可以挖掘影像图像中更多有价值的潜在信息，帮助临床疾病诊断，目前在直肠癌、前列腺癌、肺癌、肝癌等疾病中，影像组学的应用较多。本研究中，我们通过影像组学方法获取CT图像的高通量特征，通过

2、机器学习探讨影像组学模型在预测肺IAC分化程度的临床应用价值。资料与方法一、临床资料收集2017年12月至2018年9月南京医科大学附属淮安第一医院经手术病理证实为肺IAC患者的临床病理资料。入组标准：(1)病灶均为肺内首次发现，既往无肿瘤病史；(2)手术后病理诊断明确；(3)免疫组化结果包含Ki-67、NapsinA.甲状腺转录因子1(thyroidtranscriptionfactor-1,TTF-1);(4)临床资料完整。排除标准：(1)影像学资料不完整；(2)影像学图像不清晰，有运动或金属伪影；(3)术前有放化疗或相关手术史。本研究共收集符合条件患者91例。二、CT检查方法所有入组患者

3、均接受双源64排螺旋CT机(德国SIEMENSSOMATOMDefinitionF1aSh)进行胸部CT平扫，扫描条件采用CAREDose4D模式：管电压和管电流自动调节，层厚5mm,间距5mmo三、图像与数据分析1 .形态学观察：由2名高年资影像诊断医师人工阅片，观察每个病灶有无胸膜牵拉征、毛刺征、肿瘤血管征、空泡征，并测量病灶最大层面的最大长径和最小短径，病灶大小以两者平均值表示，意见不一致时进行协商统一。2 .感兴趣区(regionofinterest,Re)I)分害IJ:采用手动分割方式，由2名资深影像科医师(A和B)使用ITK-SNAP(WWW.itksnap.org)软件对IAC病

4、灶的边缘进行逐层勾画，勾画完成后保存为三维ROIo其中，每个病灶A医师勾画2次，B医师勾画1次，即每例患者有3个ROIo3 .高通量特征提取：首先对图像进行图像重采样和灰度离散化预处理，图像重采样设为1mm1mm1mm,图像灰度调整为64个灰阶，以利于提高纹理特征的计算速度，并能降低噪声的干扰作用。采用AK软件(GEHea1thcare,AnaIysisKit,Version320)对图像进行影像组学特征提取，共提取397个特征参数，包括直方图特征32个，几何特征29个，纹理特征336个。每例患者有3个RoI,所以每个患者有3组影像组学特征。4 .特征筛选与影像组学分析：所有入组患者按照8:2

5、的比例经分层随机抽样分为训练组和测试组。首先对收集的数据进行观察者内与观察者间的一致性检验，目的是保证影像组学特征的可重复性。分别计算观察者的组内和组间一致性系数(inter/intra-c1asscorre1ationcoefficient,ICC),保留ICC均0.75的特征,影像组学特征分析采用A医师第1次勾画ROI所提取的特征，筛选可重复性好、稳定性高的参数用于建立影像组学标签4。利用一致性指数(C-index)测量模型的性能，应用Akaike信息标准(AkaikeInformationCriterion,A1C)和受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacte

6、risticcurve,RoC)曲线评价模型的预测效果。四、统计学方法采用R340软件进行统计学分析。DeSCToOIS包用于计算ICC,caret包用于数据分组、Spearman相关分析与校准分析,g1mnet包用于最小绝对收缩算子(the1eastabso1uteshrinkageandse1ectionoperatormethod,1ASSo)回归分析、构建影像组学评分，影像组学评分分类采用Wi1coxon检验，采用IOgiStiC回归进行单因素和多因素分析。pROC包用于绘制ROC曲线，计算模型的特异度、敏感度等。免疫组化K-67、NapsinA.TTF-I在IAC不同分化程度组间比较

7、采用秩和检验，采用2检验比较训练组与测试组患者间性别、病变分化程度及临床特征分布差异，采用独立样本t检验(方差齐)或Mann-WhitneyU检验(方差不齐)比较两组患者年龄、病灶大小的差异。影响因素分析采用1ogistic回归分析。检验水准CI=O.05。结果1 .临床病理特征：全组91例患者中，肺IAC中高分化42例，肺IAC低分化49例;男53例,女38例;年龄为(61.689.10)岁,年龄范围为4080岁；病灶大小为(2.81.9)Cm,病灶大小范围为0.95.6cm;胸膜牵拉征73例，毛刺征50例，肿瘤血管征82例，空泡征22例。训练组73例患者中，肺IAC中高分化30例，肺IAC

8、低分化43例；男40例，女33例；年龄为(6148929)岁,年龄范围为4080岁；病灶大小为(2.81.2)Cm,病灶大小范围为0.95.6cm;胸膜牵拉征56例，毛刺征39例，肿瘤血管征67例，空泡征16例。测试组18例，肺IAC中高分化12例，低分化6例；男13例，女5例;年龄为(62.148.70)岁,年龄范围为42-79岁;病灶大小为(2.90.8)Cm,病灶大小范围为1.14.7cm;胸膜牵拉征17例，毛刺征11例，肿瘤血管征15例，空泡征6例。训练组和测试组患者的肿瘤分化程度(2=3.05,P=0.081),性别(2=1.80,P=0.179),年龄(t=0.09,P=0.768

9、)、病灶大小J=1.04,P=0.641),胸膜牵拉征(2=2.86,P=0.091)、毛刺征(2二0.35,P=0.557)、肿瘤血管征(2=1.16,P=0.282)空泡征(2=0.72,P=0.397)差异均无统计学意义。2 .影像组学特征提取、筛选及组学标签建立：全组IAC病灶中共提取出396个高通量特征。训练组中，通过1ASSO降维处理(图1、图2),筛选出10个泛化能力较高、与分化程度相关(系数非0)的特征，包括一阶直方图特征(1个)和纹理类特征(9个)，其中，纹理类特征包括3个灰度行程长度矩阵、5个灰度共生矩阵(gray1eve1occurrencematrix,G1CM)和1个

10、灰度大小区域矩阵，每个特征参数及其相应权重见图3。影像组学评分可以反映中高分化和低分化IAC在训练组和测试组的分布情况，训练组低分化IAC的影像组学评分平均值(1.206)高于中高分化患者(0.969,P=0.001),测试组低分化IAC的影像组学评分平均值(1.545)高于中高分化患者(-0.815,P0.001)o-41o()值般小绝对收缩比子降维后的特征个数(个)2020202019191919181918171615131210109875522432音一图1使用1蜡交叉甄证法筛选效能最佳的肺浸润性腺期影像组学特征图左侧虚线表示1og（）fi为最低平均分类错误率（最小方差）时所对应的影

11、像组学特征个数，右侧虚线表示1oga）值为SW氐平均分类错误率1倍标准差（最筒化模型）时所对应的影像组学特征个数非零系数的个数（个）I8I1-6-41og()值N爆Js安用H理层图2最小绝对收缩算子模型交叉睑证方法筛选特征的特征系数收敛图竖虚线表示最佳理值对应的-Iog（A）值，最佳A=0.034（1og=-3.382）InverseDifferenceMoment_AIIDirection_offset7_SDInertia_ang1e90_offset71ongRunEmphasis_AIIDirection_offset4_SDC1usterShade_ang1e135_offset7C

12、orre1ation_ang1e135_offset7Quanti1e0.025G1CMEnergy_AIIDirection_offset7_SDZonePercentage1ongRunHighGrey1eve1Emphasis_ang1e90_offset7ShortRunHighGrey1eve1Emphasis_ang1e90_offsetS3最小绝对收缩茸子处理后从肺浸润性腺震脂像学特征中筛选出的10个影像组学特征参数及其权重3 .临床特征模型和个体化预测模型：临床特征模型由年龄、性别、胸膜牵拉征、毛刺征、肿瘤血管征、空泡征组成。中高分化IAC组和低分化IAC组患者的年龄分别为(5

13、9.648.0)岁和(63.439.7)岁，差异无统计学意义(t=-2.01,P=0.051),中高分化IAC组和低分化IAC组患者的性别(PvO.001)、胸膜牵拉征(P=0.005)、毛刺征(P=0.033)差异均有统计学意义(表1)。多因素1ogistic回归分析显示,性别、胸膜牵拉征与IAC分化程度有关(均P0.05,表2)。个体化预测模型由性别、胸膜牵拉征及影像组学评分构成，并由列线图表示(图4)。由训练组数据得出列线图，性别、胸膜牵拉征和影像组学评分的具体分值均垂直对应于第1行得分，性别、胸膜牵拉征和影像组学评分得分相加，即可得到第5行的总得分，每例患者的总得分再垂直对应于低分化I

14、AC风险即可得到每个患者发生低分化IAC的概率。对列线图模型在训练组和测试组中的校准能力进行评价(图5、图6),评估列线图模型在临床的实用性采用决策曲线表示(图7)o得分01020304()5060708090100、1-A-q14.1-4=1.4.1.性别M女胸膜有牵拉征生影像组,_._._._._._._._._._._._._._.学评分一08一0,6一04一02O0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0总得分(分)0102030405060708090100110120130140低分化,IAC风险o.10.40.9EB4个体化预测模型预测肺浸润性腺癌分化程度列线图

15、()ONW星水图5肺浸润性腺癌（IAC）训练组中影像组学列线图的校准曲线1()0025507510（）预测低分化IAC发生率（%）图6肺浸润性腺癌（IAC）测试组中影像组学列线图的校准曲线注:A：个体化预测模型鉴别IAC分化程度的收益曲线;B：临床特征模型鉴别IAC分化程度的收益曲线；C：全组均为低分化肺IAC患者；D：全组均为中高分化IAC患者图7个体化预测模型列线图模型在全组患者中预测肺浸润性腺癌（IAC）分化程度的决策曲线表1高中分化和低分化肺IAC患者临床特征比较（例）临床特征中高分化IAC组（n=42）低分化IAC组（几二49）产值。值性别13.020.001男1637女2612胸膜牵拉征28459.030.005毛刺征18324.600.033肿瘤血管征334911.650.999空泡征1391.950.166注：IAC：浸润性腺癌表2肺浸润性腺癌患者肿瘤分化程度影响因素的1ogistic多因素回归分析结果临床特征Wa1d1OR95%CIP值性别-1.6610.50210