确认与验证培训资料2023.docx

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1、确认与验证1 .概述确认与验证是GMP的重要组成部分。确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备，而验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统。在此意义上，确认是验证的一部分。从某种意义上说确认是验证的部分内容也可以是验证的全部内容。企业可以用验证主计划来涵盖验证和确认的内容而不必刻意分开。企业应建立和维护验证总计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系

2、统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统实施确认与验证，并应保存验证的相关文件。通过产品/系统回顾、生产过程控制、变更控制、再验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。确认与验证文件是有效实施GMP的重要证据。应对经验证的状态进行监控，确保维持持续的验证状态确认与验证的实施对于制药企业来说是一项专业性很强的工作，需要配备相应的专业管理及技术人员制定相应的方案及开展相应的工作。检查时建议分以下几个层次开展检查工作：第一层次：企业是否建立了验证相关的管理程序和文件，是否根据其验证总计划进行了相关的验证；所进行的验证项目是否涵盖了国家法规的要求和药品

3、所对应的风险要求；第二层次：深入检查企业进行的验证项目和遵从的标准，是否符合国家法定标准要求，关注验证在技术上是否可行，所采取的验证方法是否合理；第三层次：验证文件记录是否完整有效，验证设定的关键参数是否与实际应用的参数一致，企业是否能确保维持持续的验证状态。2 .范围附录：第一章范围第一条本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。明确验证与确认活动的范围。至少包括如下阶段。(一制药开发技术转移商业化生产产品退市/研究用产品GMP第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。附录：

4、第二章原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。明确企业应进行确认或验证工作，首先要确定需要进行哪些确认或验证工作，并强调确认或验证的范围和程度应经过风险评估确定，依据产品生命周期开展确认与验证活动。产品生命周期以及风险评估在产品生命周期中的应用。解读-质量风险管理在验证活动中的应用运输确认风险评高致敏性产品厂房设施布局风险评估GMPi殳计审核再确认与再验证风险评估系统影响性评估部件关键性评估差距分析产品退市风险评估新版GMP中“确认”的含义是：证明厂房、设

5、施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。新版GMP中“验证”的含义是：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。国外相关法规对照世界卫生组织GMP对验证的定义是：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。美国CGMP指出：验证是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。欧盟GMP对确认与验证有详细的规定，指出了药品生产企业进行确认与验证的原则、内容、计划、文件等，明确应采用风险评估的方法来确定验证的范围与内容。条款解读企业应当在验证文件中明确规定需要进行的确认或验证的工作范围，这些范围可以来自历史经验、行业共识、风险评估。该

6、条款充分体现了规范正文中质量风险评估的要求。本条款中还指明了确认或验证工作的目的在于证明操作的关键要素能够得到有效控制。同样，企业首先应当基于风险评估的方式确定哪些是关键要素。工艺验证是否根据产品的质量特性确定了操作的关键要素、关键工艺参数和关键控制指标；对于设备确认是否按照质量风险评估的方式确定了设备关键部件及关键控制参数；企业管理人员应理解需要通过质量风险评估的方法确定确认或验证范围的要求，理解需要通过质量风险评估的方法确定操作的关键要素。企业一般可将影响产品质量的系统进行分类。通常将影响产品质量的系统分两类，分别是直接影响系统、和无影响系统。应基于产品的质量特性、法规要求、系统的功能评价

7、企业对系统进行分级的合理性。企业仅需要对直接影响系统进行确认或者验证；对于无影响系统可视为与GMP检查没有关系。需注意：企业应在验证文件中规定了应确认和验证的范围。提出验证的目的是证明有关操作的关健要素能得到有效控制。确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定。企业是否采用风险评估的各种工具、方法如：失效模式和影响分析、工艺流程图、关健性分析、危害性分析等对工艺范围或系统运行中的关健控制要素进行风险高低的评估，并根据风险高低来确定确认和验证的范围和程度。以下情况应进行确认和验证：(1)采用新的工艺、设备、公用设施和系统、生产工艺以及规程；(2)间隔一定周期；(3)发生主要变更时。典型缺陷及分析

8、典型缺陷：企业对于铝盖的微生物限度检查方法没有进行方法学验证；缺陷分析：该缺陷主要源于企业规定了进厂的无菌粉针制剂密封用的铝盖需要进行微生物限度检查，并且制定了相应的检测SOP,该检测方法在中国药典附录及正文中并未收载，为企业自行开发制定。但该方法没有进行相应的验证，不能确保其适用性。3 .验证总计划第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第三章验证总计划第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。第四条验证总、计划应当至少包含以下信息：（-）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责

9、；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求；（五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;（七）保才帮寺续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献。第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。条文注释本条为新增。旧版GMP中没有“验证总计划”。本条是对验证工作的文件的规定，强调企业验证活动都应事先制定计划，验证的关键信息都应记录在其中，以文件的形式记录、保存验证信息。企业应当制定验证总计划，它是指导企业进行验证的纲领性文件。验证总计划：即验证合格标准和实施细则计划，是阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵

10、循的规范、各个系统验证应达到的目标。国外相关法规对照欧盟GMP规定验证总计划至少应包含以下信息：验证方针；验证活动组织机构；待验证设施、系统、设备和工艺的概述；文件格式：包括验证方案和验证报告的格式；计划和日程安排；变更控制；所采用的参考文献。条款解读一提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：1保证验证方法的一致性和合理性.2 .界定工艺、设备，使其处于受控状态。3 .是制定验证程序、草案及报告的基础。4 .为验证的有效实施提供保证。5 .作为相关人负的培训工具。检查要点1 .是否制定有验证总计划

11、。2 .计划中是否对验证工作提出总体要求，是否包括验证涉及的所有内容。3 .是否对验证工作的目标、范围和要求进行了明确的规定。4 .是否制定有相关人员或部门的职责1 .检查企业的年度验证总计划：1.1 是否对验证工作的目标、范围和要求进行了明确的规定；1.2 是否制定有相关人员或部门的职责；1.3 关键的系统是否列入年度验证总计划；1.4 对变更产生的验证是否有明确的要求；1.5 原料药，应同时满足“原料药”附录第23条相关要求。2 .验证总计划的主要内容：2.1 项目概述；2.2 范围；2.3 目的；2.4 参考文件；2.5 职责；2.6 系统描述；2.7 验证政策；2.8 确认和验证方法；

12、2.9 验证时间进度计划；2.10 附录。原料药应同时考虑是否满足“原料药”附录第23条相关要求。验证计划：1 .应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。2 .工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。3 .工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。一验证总计划每个企

13、业必须有验证总计划，该文件是指导企业进行验证的纲领性文件，企业的最高领导层和质量受权人，要批准该文件，而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况。通常验证总计划包括但不限于以下内容：1 .验证必须遵循的指导方针与指南。2 .详细说明验证活动中相关部门的职责。3 .验证的范围:已验证和需验证的厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等的情况。4 .相关文件:列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号。5 .项目进度计划和时间表。6 .变更控制。7 .附录:平面布置图、工艺流程图，系统图以及其他各种图表等。验证总计划可分为年度计划或项目计划。第一百四十六条验证总计

14、划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。条文注释本条为新增，是对企业所制定的验证总计划和其他相关文件的要求。主要针对药品生产和检验的持续稳定而言。要求验证总计划或其他相关文件中有能够保证厂房、设施、设备、生产工艺、操作规程、检验仪器和检验方法的持续稳定的规定性内容。条款解读强调保持厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等的验证状态。并通过变更控制、偏差分析、纠正预防措施、年度质量回顾等措施确保持续稳定的验证状态。一规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公用设施、设备、生产工艺

15、、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。一一检查要点1 .是否在验证总计划中规定对厂房设施、设备、生产工艺、清洁程序、检验方法、检验仪器、生产过程控制测试程序以及计算机化系统（如涉及）等产品质量有重要影响的系统的验证要求；2 .是否明确要求在验证完成后，厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法验证状态用何种办法得以保持（如建立日常监控计划）。1 .验证总计划是否包括厂房设施、设备、生产工艺、清洁程序、检验方法、检验仪器、生产过程控制测试程序以及计算机化系统（如涉及）等的验证；对产品质量有重要影响的系统和程序不得遗漏。2 .是否规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。3 .验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。4 .是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划，并实施验证。5 .验证完成后，应确保验证状态得以保持（如建立日常监控计划）。4.文件要求第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第四章文件