2023高血压心血管重构与靶器官损伤机制（全文）.docx

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1、2023高血压心血管重构与靶器官损伤机制（全文）心血管结构功能自稳态平衡是机体生命活动的重要基石，维持着机体的正常生理功能。目前心血管重构损伤研究的瓶颈在于，对正常发育过程中单细胞表达类型、分布改变及具体作用目前尚不清楚，心血管损伤修复发生病理机制尚未完全阐明，遗传物质及表观遗传学标志物以及心血管重构相关分子信号研究没有重大突破，缺乏精准有效的早期预警指标、诊断标志物及有效的药物干预靶点。高血压往往导致心血管稳态失衡及心血管重构损伤，后者为心脑血管疾病如动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中的病理生理学基础，对人类健康构成极大威胁。我国每年约有350万人死于高血压等心血管疾病，是危害居民健康的头号杀手提

2、高高血压等心血管疾病的防治水平已被列入健康中国2030规划纲要。中国高血压患者近3亿，其中10%-15%为继发性高血压，近年来有增多趋势。青年顽固性高血压中有40%属于继发性高血压。在基层医疗机构，继发性高血压认识严重不足，筛查不规范，漏诊误诊现象上瞰常见。继发性高血压如果不治疗，其造成的心脏血管损害会比原发性高血压更甚，并与更大的心血管风险相关。因此，聚焦高血压心血管重构损伤的发病机理研究，对有效解决高血压等慢病防治难题提供新的突破口，对提升我国居民健康水平实现健康中国2030任务具有极为重要意义。常见的继发性高血压类型包括原发性醛固酮增多症（PA）、嗜铝细胞瘤神经节瘤（PPG1）、主动脉缩

3、窄、肾血管性高血压、库欣综合征等。研究表明，与原发性高血压患者相比，PA患者的左室质量更高，同时相对壁厚增加。PA特异性治疗后的超声心动图评估显示左室质量降低。醛固酮介导的心脏损害不仅限于左室肥厚以及纤维化重构明显，还包括舒张功能受损和亚临床收缩功能障碍。与原发性高血压患者相比，PA患者心肌钠蓄积增加，心脏整体纵向应变（G1S）、纵向和环向特异性应变以及左心房应变显著降低，反映了亚临床心肌功能障碍。与原发性高血压患者相比，PA患者的心脑血管事件（冠心病、心衰、房颤及卒中）风险增加，导致PA患者心血管死亡率增加。单侧肾上腺切除术和MRA的终身药物治疗分别是单侧和双侧PA患者的优选治疗方法。因此，

4、定期评估PA患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）非常重要,可指导使用MRA进行治疗，并进行剂量滴定，以充分阻断PA患者的盐皮质激素受体活性及心血管重构损伤。另外，儿茶酚胺（CA）对心脏结构和功能有几种可能的急性和慢性不良影响，可以解释嗜铭细胞瘤/PPG1相关心血管损伤。PPG1急性释放CA会增加心率和心肌收缩力，进一步影响包括血管收缩、冠脉血管痉挛和心肌缺血，导致心肌供氧和需氧之间的失衡会，从而促使心肌顿抑、损伤和坏死。CA过度释放的慢性影响包括刺激心血管细胞生长和心肌细胞肥大,诱导心肌间质纤维化和慢性炎症。CA还可通过增强ROS生成、氧化应激、脂质流动性、钙超载以及增加肌膜通透性对心

5、肌产生直接毒性作用。临床上，多达20%的PPG1患者出现心律失常，窦性心动过速最常见，其次是房颤、房扑、缓慢心律失常和室速，ECG表现包括全身低电压、心室复极异常如QT延长、ST段改变、异常T波、室速、室上性心律失常和室性心律失常。库欣综合征患者往往出现亚临床或明显的收缩和舒张功能障碍、左室向心重构和肥厚甚至心衰发生。CMR检测可发现患者双心室收缩功能较低，左室壁厚度增厚；而斑点追踪超声心动图可在库欣综合征患者中发现纵向应变的轻微亚临床变化，患者心血管结局中出现静脉血栓栓塞的风险显著增加，另一个急性并发症是高血压危象，9%的库欣综合征患者需要住院治疗。肾动脉狭窄引起的肾血管性高血压是继发性高血

6、压最常见的形式之一，在所有高血压中占比2%5%.肾动脉狭窄最常见的原因是动脉粥样硬化和肌纤维发育不良，患者左室肥厚不仅与压力负荷过重有关,还与AngII和醛固酮介导的直接体液潴留效应有关。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄高血压患者的心脏形态和功能，尤其是心肌舒张功能差。OSA是与左室肥厚相关的独立因素，尤其是在合并高血压的患者和肥胖患者中。持续气道正压和减重对改善OSA合并高血压患者心脏结构和功能有益。肢端肥大性心肌病早期特征往往表现为双心室向心性肥厚伴收缩力增加，随后出现肥厚进展、纤维化和舒张功能障碍，晚期会出现严重的收缩和舒张功能障碍，患者会出现心力衰竭症状。继发性高血压造成的心血管损伤不仅包括肥

7、厚重构，还包括氧化应激、炎症、纤维化、凋亡和坏死。因此，及时辨别继发性高血压，并在高血压专科医师指导下进行专业的治疗非常重要，以防止心血管重构损害及心脑血管事件的发生。导致高血压心血管重构与靶器官损害的因素越来越多，如APeIinergiC系统、RAAS系统、遗传、肥胖、糖尿病、血脂异常等。由E1AxApe1inxAPJ受体组成的APe1inergiC系统是机体调控血压水平、心血管生理和病理生理功能的重要内分泌系统，广泛表达于机体不同组织器官中，其活性和表达异常参与高血压等心血管疾病的发生和发展。Ape1in基因位于X染色体上，其前体肽由77个氨基酸组成，可以被转化为36到12个氨基酸的特定片

8、段其中C端的12个氨基酸在所有Ape1in亚型中都是保守的。E1A是近年来新发现的APJ受体的内源性配体，是Ape1inergic系统的主要成员；而Ape1in多肽具有相似的功能，但具有不同的组织分布、效力和受体结合亲和力。PyZApe1in-13,Ape1in-13和APe1in17是血浆或心血管中主要的亚型。我们团队前期研究发现，与正常健康对照相比,原发性高血压患者循环E1A、APe1in水平明显降低。高血压患者循环血液中AngII水平升高，在激活RAAS系统的同时也抑制E1A-ApeIin-APJ受体轴的作用，此时E1A.Ape1in需要对抗AngII-AT1受体信号，消耗增加，因此高血

9、压患者循环血液中E1AsAPe1in往往出现代偿性降低。无论是自发性高血压大鼠还是高血压小鼠模型中，E1A和APe1in的水平均出现明显降低。Ape1in-13通过增强心肌微血管内皮细胞中AMPK和PI3KAkt信号通路之间的相互作用来刺激血管生成。APJ和神经降压素受体-1可以形成一种功能性的异质二聚体，增强ERK1/2信号的激活和促进内皮细胞的增殖。E1A-ApeIin-APJ系统与RAAS系统在血压调控过程中具有交互作用。新近我们课题组研究发现，在高血压合并心力衰竭的患者中，左心室收缩功能受损者较左心室射血分数保留者血浆E1A水平更低,纽约心功能(NYHA)III级和IV级者较心功能者血

10、浆E1A水平更低。生存分析结果显示，低血浆E1A水平的高血压合并心力衰竭患者较那些高血浆E1A水平的患者有更高的心力衰竭再入院率和更多的MACE事件发生,在高血压合并心力衰竭患者血浆E1A水平偏低,其中合并左室收缩功能障碍者尤为显著，且血浆E1A水平为高血压合并心力衰竭患者发生MACE事件一种潜在的预测因子。我们新近的研究表明，Ape1in基因敲除小鼠和AngII诱导的高血压小鼠体内ACE2水平明显降低,而Ape1in-13干预治疗后高血压小鼠体内ACE2水平得到明显改善，提示E1A-ApeIin-APJ轴可通过调控ACE2基因表达发挥其血管保护作用。ApeIin-APJ轴激活ACE2启动子活

11、性，促使ACE2蛋白表达增加，而E1A通过APJ受体可剂量依赖性地降低ACE启动子活性，下调ACE的表达以及AngII水平，因此E1A-ApeIin-APJ系统通过调控ACE2/ACE平衡在血压调控和血管重构方面均起着极为重要的作用。因此，Ape1inergic系统通过E1A-APJ轴、APeIin-APJ轴在机体中调节电解质体液平衡、血管舒张、心血管细胞分化增殖、炎症、凋亡及纤维化重构，不仅维持生理条件下心血管系统的正常发育，还可以在病理条件下发挥重要的心血管保护功效。作为RAAS系统新成员,ACE2在血压调控和心血管保护方面发挥有益作用，通过各种新途径来调控ACE2的活性是目前高血压药物靶

12、点研究的热点之一。ACE2对Ape1in-36和Ape1in-B具有催化作用，通过其单竣基肽酶活性，可清除Ape1in的C端苯丙氨酸，一定程度上导致其生物活性的丧失。人工合成的Ape1in类似物能抵抗ACE2的降解并保留其与内源性APJ的结合能力，从而稳定发挥其血管舒张等保护功效。通过各种手段调节E1A-ApeIin-APJ信号的活性或表达很可能成为心血管重构损伤及高血压病治疗的新途径。由于E1A-ApeIin-APJ系统与RAAS具有交互作用且其涉及的信号通路众多，到目前为止，对于这个复杂的系统包括各种亚型、表达分布、相关的信号通路及其可能存在的不利生物学效应有待于阐明。因此，通过进一步了解其在心血管重构稳态中的生理和病理生理机制，为以E1A-ApeIin-APJ信号为干预靶点的新型药物的研发及应用提供科学依据，具有重要的临床价值和治疗意义。