最新：Duchenne型肌营养不良患儿共患神经发育障碍研究进展.docx

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1、最新：DUChenrW型肌营养不良患儿共患神经发育障碍研究进展摘要Duchenne型肌营养不良（DMD）是由编码抗肌萎缩蛋白基因的致病性突变导致的X-连锁隐性遗传病。越来越多研究证实DMD患儿共患神经发育障碍的高风险性，且相关共患病具有一定临床特征。现就DMD患儿神经发育障碍的研究进展进行综述，以期了解DMD患儿神经发育障碍的患病率、临床特征及高危因素。DMD治疗团队在临床工作中应重视神经发育障碍相关评估、解读及早期干预，以改善DMD患儿生活质量，助其更好地融入社会。关键词Duchenne型肌营养不良;神经发育障碍;共患病DUChenne型肌营养不良（DMD）是由编码抗肌萎缩蛋白（Dystro

2、phin）基因的致病性突变导致的一种可治疗性X-连锁隐性遗传病,其致病基因简称DMD基因。该病发病率在存活男婴中为1/5000,中国大陆为1/456011越来越多证据表明，DMD患者具有共患神经发育障碍，如智力障碍、孤独症谱系障碍（ASDX注意缺陷多动障碍（ADHD）的高风险性，神经发育障碍甚至可作为DMD首发症状出现20有学者将学习障碍、语音语言延迟、ASD列为DMD的预警症状3o现就DMD患儿神经发育障碍的研究进展进行综述，主要包括患病率、临床特征及高危因素,以期使DMD治疗团队更加重视患儿的早期评估及干预，改善其生活及学习质量，更好地融入社会。kDMD共患神经发育障碍的发病机制DMD基因

3、位于Xp21,由79个外显子和78个内含子组成,编码3685个氨基酸，组成相对分子质量427OOO的Dystrophin4oDMD基因含至少8个启动子，产生的抗肌萎缩蛋白亚型中有7种在中枢神经系统中大量表达（表15端突变仅影响3个最长亚型：Dp427M.Dp427B和Dp427Pz下游突变影响较短形式的Dystrophin亚型2z50DMD患者共患神经发育障碍风险的增加与脑中Dystrophin表达或Dystrophin对其他中枢神经系统蛋白影响有关。Dp427在海马和小脑浦肯野细胞中表达，此2种结构均为与额叶相连网络的组成部分，额叶负责记忆及执行功能,如计划未来决策技能、判断、注意力持续时间

4、6,DMD患者Dp427亚型均被破坏,因此DMD患者总体神经发育障碍发生风险均增高。Dp140在大脑皮层和小脑中参与突触传递工作，共表达分析表明，与ASD和智力障碍相关的基因，如调节神经元发育、神经元形态分化和轴突导向的基因，与Dp140显著共表达。另有研究证实，Dp140在少突胶质细胞表达，mdx小鼠模型中可见髓鞘发育异常7一项采用定量磁共振成像研究DMD患者大脑微观结构的结果表明,DMD患者总脑容量及灰质体积低于健康对照组，其中Dp140亚型缺乏组患者灰质体积差异最大8,这一研究支持Dp140在大脑发育中的重要作用。Dp71是一种具有多功能作用的脑型Dystrophin,定位于脑中肌营养不

5、良蛋白相关蛋白复合物，对复合物稳定起重要作用，另在血管生成、细胞分裂黏附、兴奋性突触组织、突触可塑性等方面起多重作用9oDMD患者共患神经发育障碍频率和严重程度与DMD基因突变种类无关，而是随远端肌营养不良蛋白基因产物累积丢失而增加，即DMD基因变异位点决定特定亚型，从而改变临床表型7,9-10Jo如外显子30上游突变患者认知功能多保留，外显子45下游突变者言语延迟及学习困难更常见且更严重,外显子63下游DMD基因变异与最严重智力障碍相关90由于其他基因修饰因子亦起相应作用，因此具有相同基因突变患者并非表现出相同认知或行为表型10o2、DMD与神经发育障碍2.1 DMD与智力障碍2013年美国

6、精神疾病诊断标准第5版(DSM-V)将智力障碍定义为：发育阶段出现的障碍,包括智力和适应功能缺陷，表现在概念、社交和实用领域中m智力障碍在全世界人群及我国患病率分别为1.00%及0.43%0.96%12oDMD患者智力障碍患病率为17%27%13,诊断标准多为依据智商(IQ)分数。DMD患者IQ分数遵循正态分布，平均分数为80分，低于正常人群平均分1个标准差。DMD外显子31下游突变患者平均智商低于近端突变者。DMD患者智力障碍呈非进展性，与肌无力严重程度不相关，智力障碍表现可早于肌无力症状出现13,因此临床中因发育落后为主诉低年龄患者并不少见。DMD患者智力障碍有一定特征性，即言语智商通常较

7、操作智商分数更低6J3-14o39%的DMD患儿存在言语延迟，表达有意义句子平均年龄为29月龄，DMD基因45号外显子下游突变者言语延迟出现率更高，程度更显著7o在信息处理、复杂注意力、即时言语记忆广度、言语工作记忆、言语理解、词汇、视觉构造及言语学习和编码方面，DMD患儿常表现出能力缺陷；而知觉组织、一般信息基础、抽象推理、视觉辨别和敏锐性及视觉学习和记忆能力相对保留。DMD治疗团队需提示父母及教师重视患儿认知特点，了解他们同时处理大量信息会存在困难，将信息和任务分解为简单步骤会助于孩子学习及接受15o低年龄DMD患儿（4岁）认知功能研究（采用Griffith发育评估量表）提示，12.3%的

8、患儿评分低于正常,44号外显子下游突变者在精细运动、视觉能力、语言和部分运动子量表中异常比例相对更高；低年龄组患儿在上述功能区域未得分，具有相同基因突变的高年龄组患儿可顺利完成，提示DMD患者仅是获得技能的延迟16o婴幼儿DMD患者多无系统性治疗措施，在这一时期针对神经发育障碍积极干预，有助于其尽早达到发育里程碑。董会等17采用韦氏患儿智力量表第IV版对614岁DMD患儿进行评估，全面总IQ平均分为93分,显著高于国外报道6,智力障碍仅占10%o以上结论差异可能是由于国内外经济水平、医疗教育水平不同，纳入样本年龄主要集中在10岁左右，接受适龄教育同时肌力水平尚可较好完成测试有关。小年龄儿童适应

9、性可表现在社交网络中建立友谊的能力，DMD患儿通常努力与同龄人互动，但其相对幼稚的行为和兴趣、过度害羞或社交焦虑会影响社会适应性。另一方面，体育活动和游戏的限制亦会造成社交困难，社交技能培训I、有针对性的行为调节和社交干预对患儿至关重要160在20世纪50年代之前，医师多认为DMD患儿智力障碍由肢体无力导致运动及社交缺陷及教育机会受限所致，但至今尚无科学证据支持这一观点1802.2 DMD与ADHDADHD主要特征为与发育水平不相称的注意缺陷和/或多动冲动19,全球儿童及我国儿童患病率分别为7.20%20及6.26%21JoADHD在DMD患者中患病率为32%,是DMD最常见神经发育障碍共患病

10、；影响Dp140和Dp71表达的DMD基因突变患者共患ADHD比例更高13o前文已述DMD基因下游突变者智力障碍风险亦增高，研究发现相同变异患者可呈现从智力正常不伴ADHD到严重智力障碍伴ADHD的不同临床表型，提示其他基因或环境修饰在基因型谱系症状的严重程度方面起重要作用15O运动能力及接受类固醇治疗与DMD共患ADHD无明显相关性6z10oDMD患者由于运动能力受限,其多动症状可能不显著，另DMD患者认知模式（如语言或离散的短期记忆缺陷）可被误认为存在注意力障碍14,在评估过程中应注意鉴别，避免假阴性/假阳性结果，建议转诊至精神科专业医师进一步明确诊断，同时亟待制定这一特殊临床人群的评估工

11、具13o有研究采用美国精神疾病诊断标准第4版（DSM-IV）诊断标准对102例412岁DMD患儿进行调查，结果提示34.3%符合ADHD诊断，其中注意缺陷型为40.0%,多动/冲动型为28.6%,混合型为31.4%;共患ADHD与激素应用及基因突变类型无显著相关性，看护者为祖父母是共患ADHD的危险因素；随年龄增长，患儿ADHD患病率降低,可能与中枢神经系统功能随年龄增长逐渐成熟,患儿自我调节能力和约束力提高有关22JOADHD患儿更易出现一系列行为问题,由此造成家人、教师及同学对其评价的负面影响，导致患儿更加难以适应周围环境，生存质量下降。目前尚无指导DMD患儿共患ADHD的最佳治疗方案，2

12、019年一项回顾性分析10例共患ADHD的DMD患儿应用短效盐酸哌甲酯MPH的研究提示，临床疗效满意且无显著不良反应出现23JODMD患者存在心肌病或癫痫等共病风险升高，而拟交感神经药物（如MPH）有诱发抽搐、睡眠及情绪障碍的潜在不良反应，因此对DMD人群应用MPH仍需密切监测，提供更有价值证据。2.3 DMD与ASDASD是一组以社交沟通障碍、兴趣或活动范围狭窄及重复刻板行为为主要特征的神经发育性障碍,全球患病率约为1%241国内无确切患病率报道，曾有历时10年对10省市的调查数据结果提示ASD总患病率为2.55/1000250ASD在DMD患者中患病率为15%13,DMD基因3端突变者AS

13、D发生比例相对较高26o研究者在评估及临床诊疗过程中发现符合ASD诊断的DMD患者有其自身特点：互动与交流障碍比例高于兴趣狭隘、重复刻板行为，相对而言拥有较大词汇量，较少强迫仪式感、奇特厌恶感或特别专注偏执于某一事物，极少出现技能丧失；随年龄增长DMD患者ASD症状逐渐减轻，在交流和社会功能障碍方面有显著改善,1/3限制性重复行为减少；共患ASD患者在青少年和成年期再次完成ASD诊断访谈结果,与其45岁时记录相比较,限制和重复行为区域变化最小,提示ASD症状学进展期为45岁27o对于共患神经发育或精神障碍（如ASD.ADHD、焦虑或强迫症）的DMD患儿应积极采用包括训练及药物的标准治疗方案28

14、,但药物应用经验极其有限。曾有报道1例9岁DMD共患ASD及强迫障碍患儿，采用认知行为疗法无法改善症状，由于严重社交功能缺陷及强迫行为对患儿及其家庭造成严重负面影响，予氟西汀口服，起始剂量为5mg/d,逐渐加量至20mg/d;尽管通过标准化评估工具儿童行为量表（CBC1）检查分数无明显变化，但父母、教师口头反馈及患儿心理测查提示孩子情绪，尤其是快乐程度显著改善，连续和同时处理信息能力亦有提高。这是首例报道氟西汀应用于DMD患者的案例29,未来药物治疗仍需更多前瞻性研究。2.4 DMD与学习障碍学习障碍分为阅读障碍型、书写表达障碍型和数学障碍型30,有关发病率报道不一，国外多为3%5%,国内报道

15、为6.6%31oDMD患儿学习障碍患病率约为26%13,影响Dp140和Dp260亚型的突变与学习障碍存在高相关性6JoDMD患儿语音意识及语音处理方面能力欠缺，在短期语言记忆方面亦存在障碍，可解释DMD患者出现阅读障碍的高风险性。对书写和数学学习能力的研究较少，但有证据表明这些领域也存在问题32-33oBanihani等6的研究中，由学校教师对DMD患儿学习能力进行评价其中94%的DMD患儿被认为与健康儿童存在差异。建议充分应用辅助技术（如书写辅助工具、电脑及软件）优化DMD患儿的学习。另外在DMD人群中，焦虑症（27.0%）和强迫症（4.8%）并不少见，情绪及行为问题亦会影响DMD患儿的学

16、业成绩34oDMD治疗团队应注意采集相关病史，扩大评估内容以明确患儿是否存在情绪及行为障碍。毋庸置疑，学习障碍会对DMD患儿生活质量及学业就职潜力产生重大影响，2018年DMD护理指南中强调了对学习障碍筛查及评估的重要性，早期识别有助于制定教育规划，提供家庭支持及指导13o父母及教师需了解孩子学习能力优势及劣势，将信息和任务分解为简单步骤助于孩子理解及接受。DMD患儿的视觉学习和记忆效果优于口头学习能力，学习后回忆能力尚可，因此提倡针对DMD患儿的授课中，采取视觉学习及保持规律性、重复性的方法，对其理解及记忆有所帮助。此外，DMD患儿参与能够增强注意力、信息处理和工作记忆的任务和活动有助于改善其神经心理功能15O3、DMD与多种神经发育障碍共患DMD患儿同时存在2种以上神经发育