最新：脓毒症血液净化治疗技术临床研究现状.docx

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1、最新：脓毒症血液净化治疗技术临床研究现状脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是危重症患者最主要的死因。CHESS研究(Chineseepidemio1ogica1studyofsepsis)发现z我国重症监护室(intensivecareunit,ICU)的患者中脓毒症的发病率为20.6%,90d病死率为35.5%o脓毒症严重威胁着人民健康，给我国带来了沉重的经济和卫生保健负担。近年来，研究发现血液净化在危重症脓毒症患者中应用时可降低患者炎症因子水平、改善血流动力学及替代功能障碍的器官，具有良好的临床应用前景。1脓毒症血液净化治疗原理急性肾损伤(acutekidney

2、injury,AKI)是脓毒症最常见的并发症之一，脓毒症相关性急性肾损伤是脓毒症患者死亡的独立危险因素。在脓毒症休克患者中，合并有AKI的患者60d病死率是不合并AKI患者的35倍。连续性肾脏替代治疗(continuousrena1rep1acementtherapy,CRRT)和间歇性血液透析治疗均可用于脓毒症合并AKI患者的肾脏替代治疗。针对血流动力学不稳定的脓毒症患者，CRRT有利于患者液体平衡管理和血流动力学稳定。近年来，随着血液净化治疗技术的发展，除传统的肾脏替代作用外，血液滤过和血液吸附等新型血液净化治疗技术还可显著地清除脓毒症患者血液循环中异常的细胞因子、内毒素等炎症介质。目前，

3、血液净化治疗调节脓毒症免疫反应的主要假说包括“细胞因子峰值假说”（2003年）、“阈值免疫调节假说”（2004年）及“白细胞趋化动力学模型”（2011年）0鉴于此,Monard等提出脓毒症患者血液净化治疗的潜在靶点主要包括：（1）清除血液循环中的病原体（细菌、真菌及病毒等）；（2）清除血液循环中的炎症细胞因子；（3）清除血液循环中的内毒素和其他损伤相关模式分子；（4）清除被异常激活的白细胞或重组白细胞。Moriyama等进一步认为高迁移率族蛋白B1（high-mobi1itygroupbox-1,HMGB1）和组蛋白等损伤相关模式分子同样可作为血液净化技术治疗脓毒症的靶点。2临床研究现状2.1

4、 血液滤过对流是在半透膜两侧水压差的条件下，液体运动带动溶质通过半透膜的转运。与弥散转运相比，对流转运可以更高效清除更大分子量溶质。在患者接受血液滤过治疗时，分子量在5000060000的细胞因子等中分子毒素可在对流模式下跨过血液滤过膜，从而被清除。为了增加血液滤过治疗对血浆中细胞因子的清除效果，高容量血液滤过（增加治疗剂量）及高截留量膜（增加膜孔径）逐步在脓毒症患者血液净化治疗中广泛应用。目前，高容量血液滤过的定义仍然存在争议。根据2016年意大利维琴察急性透析质量倡议制定的国际术语标准化倡议专家共识，高容量血液滤过是指连续性对流治疗模式下目标剂量35m1(kgh)的CRRT治疗，而目标剂量

5、45m1(kgh)则被认为是极高容量血液滤过模式。高容量血液滤过主要通过对流模式清除脓毒症患者血浆中的炎症介质。考虑到弥散模式下的超滤量，高容量血液滤过治疗时实际的治疗剂量可达到50-70m1(kgh)。早期的小样本临床研究发现高容量血液滤过可改善脓毒症患者血流动力学并降低患者病死率。但是，浙江大学医学院附属第一医院的一项单中心随机对照研究发现，相较于高容量血液滤过目标剂量50m1(kgh)z极高容量血液滤过治疗旧标剂量85m1(kgh)并不能降低脓毒症患者病死率，表明单纯增加CRRT治疗剂量并不足以使脓毒症患者生存获益，即在脓毒症患者中常规使用高容量血液滤过目前仍证据不足。此外，在临床实践中

6、还需要密切监测高容量血液滤过对患者血液中小分子营养物质和药物的清除效果。高截留量膜的平均膜孔径超过20nm,主要通过增加膜孔径提升血液滤过膜对中分子毒素的清除。在对流模式下，高截留量膜可以使血液滤过治疗对脓毒症患者血浆中细胞因子的清除最大化，但4h治疗过程中患者血浆白蛋白丢失可达到15g。改良的高截留量膜孔径分布更均一，在透析模式下可实现相似的细胞因子清除效果，而蛋白质丢失则显著减少。小样本量临床研究发现，高截留量膜可降低脓毒症患者血浆中炎症因子（如I1-6、I1-8、I1-10、I1-邛、TNFy）水平，并显著降低患者病死率，缩短ICU住院时间及升压药物使用天数。然而，在最新的1项纳入76例

7、合并有AKI的危重症患者的随机对照研究中，作者发现使用高截留量膜进行CRRT治疗无法降低患者病死率或缩短升压药物使用天数。总之，目前的临床试验结果尚不能支持在脓毒症患者中常规使用高截留量膜。2.2 血液吸附血液吸附主要以血液/血浆灌流或配对血浆滤过吸附的形式进行。在脓毒症中，血液吸附治疗主要用于革兰氏阴性菌所致的重症脓毒症或脓毒性休克患者。血液吸附可单独使用，或与血液透析、血液滤过等其他血液净化技术串联使用。脓毒症患者血液循环中的炎性细胞因子、内毒素及HMGB1是常见的血液吸附靶分子。2.2.1 Cytosorb血液吸附柱Cytosorb血液吸附柱由多孔聚苯乙烯-二乙烯苯共聚微球组成,比表面积

8、可达45000m2,主要通过疏水作用力非特异性广谱吸附分子量范围在IOoOo60000内的多种炎症介质（如I1-6、IFN-丫、TNF-CtsC5a、HMGB-1,降钙素原）。此外，Cytosorb血液吸附柱还可显著清除重症创伤患者血浆中的循环组蛋白。目前，不同临床研究报道的Cytosorb细胞因子吸附治疗在脓毒症患者中应用效果并不一致。早期临床研究发现Cytosorb细胞因子吸附治疗可降低脓毒症患者血浆降钙素原水平及升压药物用量。在一项纳入70例脓毒性休克患者的回顾性队列研究中，Schu1tz等发现Cytosorb细胞因子吸附治疗后患者28d病死率较APACHEI1评分预测病死率更低(50.

9、0%i/s73.3%),且患者生存率与血液净化治疗剂量相关：血液净化治疗剂量131/kg组患者较血液净化治疗剂量61/kg组患者病死率更低。相反，Garcia等发现在脓毒性休克患者中使用Cytosorb细胞因子吸附治疗无助于降低患者血浆I1-6水平及血管升压药物使用剂量，CytoSorb细胞因子吸附显著增加患者死亡风险1.82倍。在一项倾向评分匹配分析中，Cytosorb细胞因子吸附治疗无法降低初始血浆I1-610000pg/m1的危重症患者血浆中I1-6、C反应蛋白及乳酸水平及去甲肾上腺素用量zCytosorb组患者住院病死率与对照组差异亦无统计学意义。在另一项纳入97例脓毒症患者的随机对照

10、研究中，Schaed1er等发现Cytosorb细胞因子吸附治疗较对照组不能显著降低血浆I1-6浓度，经混杂因素调整后z两组患者60d病死率差异无统计学意义。因此，使用Cytosorb血液吸附柱非特异性地清除脓毒症患者血浆中促炎细胞因子和抑炎细胞因子可能无法使患者生存获益。实际上，因脓毒症患者病情异质性强，患者血浆细胞因子初始水平、Cytosorb细胞因子吸附治疗治疗频率及持续时间均可影响Cytosorb血液吸附柱的治疗效果。因此，Cytosorb细胞因子吸附在脓毒症患者中应用的时机和剂量还有待更高质量的随机对照研究来明确。2.2.2 HA330/HA380血液灌流器HA330/HA380血液

11、灌流器是珠海健帆公司生产的专用于改善危重症患者”细胞因子风暴”的一次性树脂血液灌流器，可吸附多种中分子量炎性细胞因子(I1-1、I1-6、I1-8、TNF-)o俞国峰等发现HA330血液灌流可较好地吸附脓毒症患者血浆中HMGB1水平，降低患者炎症反应，稳定血流动力学，改善组织灌注。但是，在一项前瞻性队列研究中，Kaqar等发现在常规CRRT治疗基础上再使用HA330血液灌流器可使合并AKI的脓毒症患者血浆中C反应蛋白水平及心率下降，却不能改善患者血流动力学。2.2.3 配对血浆滤过吸附配对血浆滤过吸附(coup1edp1asmafi1trationadsorption,CPFA)是一种将血浆吸

12、附与CRRT联合使用的新型血液净化治疗技术。在CPFA中，血液首先通过血浆滤过器分离出血浆，经血浆旁路完成血浆吸附后再与血细胞混合，随后再通过CRRT滤器完成血液滤过、血液透析或血液透析滤过等CRRT治疗，通过滤过模式清除脓毒症患者血液循环中蓄积的炎性介质。早期的观察性研究结果显示，CPFA不能降低脓毒症患者病死率或缩短ICU住院时间，但可改善患者的血流动力学。多中心随机对照COMPACT-I研究共纳入192例脓毒症休克患者，将患者随机分入CPFA组和标准治疗组，结果显示z两组患者住院病死率及出院90d病死率差异均无统计学意义，亚组分析发现当患者CPFA血浆净化剂量超过0.18以(kgd)时预

13、后更佳,提示CPFA治疗脓毒症的疗效是剂量依赖的。然而，CPFA实际应用时还面临以下问题：治疗剂量不准确、滤器凝血发生率高及价格昂贵，导致随后开展的COMPACT-II研究提前终止。2.2.4 多粘菌素B血液吸附柱日本东丽公司生产的多黏菌素B血液吸附出商品名：TOraymyXinTM)是由表面负载多粘菌素B的聚苯乙烯纤维织物构成的内毒素吸附柱，在革兰氏阴性菌所致重症脓毒症患者血液净化中广泛应用。多黏菌素B分子中含有5个Y-氨基聚阳离子环的肽环形结构，可与内毒素的负电荷区产生强静电作用，使多黏菌素B对内毒素具有高度亲和力。如附表1所示，探究多粘菌素B血液灌流(po1ymyxinBhemoperf

14、usionzPMX)治疗能否降低脓毒症患者病死率的临床试验结果不尽一致。2009年，EUPHAS试验表明，在常规治疗基础上采用PMX血液灌流可以改善腹腔感染所致重症脓毒症或脓毒性休克患者的血流动力学和器官功能障碍，降低患者28d病死率。但是，纳入232例腹腔感染或腹膜炎所致脓毒性休克患者的ABDOMIX研究则显示,PMX血液灌流并不能改善患者血流动力学、缩短患者ICU住院时间以及降低患者住院病死率。甚至，由相同作者在不同时期完成的两项回顾性研究都显示出相互矛盾的试验结果。2018年，EUPHRATES试验研究显示，PMX血液灌流在内毒素活性值(endotoxinactivityassay,EA

15、A)06的脓毒性休克患者中应用时并不能显著降低28d病死率。随后发表的事后分析研究显示，当内毒素负荷在一定范围内(0.6EAA0.9,即内毒素浓度4ng/m1),多黏菌素B血液吸附柱对内毒素的吸附可能达到饱和，从而无法给患者带来生存获益。基于上述临床试验结果，最新的一项纳入13个随机对照临床试验的Meta分析提示单独的PMX血液灌流不能降低脓毒症患者28d病死率。实际上，PMX血液灌流对患者的治疗效果可能与患者疾病严重程度及启动时机相关，在脓毒症患者中使用PMX血液灌流治疗需要个体化。基于日本全国性数据库zFujimori等发现PMX血液灌流治疗可使基线SOFA评分在712分的脓毒症患者生存获

16、益,而基线SOFA评分6分或13分的患者则无法获益；EUPHAS2研究发现在脓毒症诊断24h内启动PMX血液灌流时脓毒症患者病死率相较于总体队列更低(35.5%s.45.5%)o另一项小样本回顾性分析结果同样显示早期(诊断脓毒症后6h以内)启动PMX血液灌流较晚期(诊断脓毒症后29h以后）启动可降低脓毒性休克患者病死率。因此在临床实践中需要选择合适的患者在合适的时机进行PMX血液灌流治疗。鉴于多数阳性结果均来自于日本，在临床实践中应用PMX血液灌流治疗时可能还需要考虑到患者的种族或遗传差异。2.2.5 AIteC。内毒素吸附器A1tec。内毒素吸附器是瑞典A1tecomedica1公司研发的一种选择性内毒素吸附器，由多孔聚乙烯微球构成。微球表面修饰有内毒素高度亲和的阳离子合成多肽单个吸附器内毒素吸附容量可超过7500EUo小