氯苯唑酸软胶囊维万心中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】氯苯哩酸软胶囊（维万心）中文说明书氯苯唾酸软胶囊Vyndamax /维万心 Tafamidis Soft Capsules Lubenzuosuan Ruanjiaonang【成份】本品主要成份为：氯苯唾酸化学名称：2- （3, 5-二氯苯基）-1, 3-苯并嗯噗6竣酸化学结构式：HO2C分子式:Ci4H7CI2NO3分子量：308.12辅料：氢氧化镂28%、丁基化羟基甲苯、乙醇、明胶、甘油、氧化铁（红色）、异丙 醇、聚乙二醇400、聚山梨酯20、聚维酮（K90）、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙 二醇、纯化水、山梨糖醇和二氧化钛。【性状】本品为

2、红棕色不透明的椭圆形软胶囊，印有白色“VYN61”字样，内容物为 白色至粉红色混悬液。【适应症】本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺索蛋白淀粉样变性心肌病 （ATTR-CM）,以减少心血管死亡及心血管相关住院。【规格】61 mg【用法用量】推荐用量：本品61mg每日一次口服。木胶囊应整粒吞服，不应压碎或切碎。如果漏服一次剂量，应指导患者记起后立即服药，或跳过漏服剂量，并按照常规用药 时间服用下一剂药物。切勿服用双倍剂量。本品61 mg在稳态下生物等效于80 mg氯苯嘎酸葡胺（4粒20mg氯苯唾酸葡胺软胶 囊）。但以亳克计，木品与氯苯哩酸葡胺软胶囊不可替换使用。不良反应临床试验经验由于临床试

3、验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生 率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用 中的不良反应发生率。该数据反映了 377例ATTR-CM患者接受氯苯唾酸葡胺20 mg或80 mg每日一次给 药，平均用药时间24.5个月（范围1天至Ill个月）的安全性情况。不良事件评估来自氯苯嘎酸葡胺进行的ATTR-CM临床试验，主要基于一项为期30个 月的安慰剂对照试验（参见【临床试验】）。氯苯嘤酸葡胺20 mg （n = 88）或80 mg（n = 176;以4粒20 mg胶囊给药）治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂 组（n = 177）相似。

4、在这项为期30个月的安慰剂对照试验中，氯苯嗖酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因 不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯嗖酸葡胺80 mg组、氯苯噗酸葡胺20 mg组和安慰剂组中这一比例分别为12 （7%）、5 （6%）和 11 （6%）。【禁忌】对活性成分或其中的任何辅料存在过敏反应者禁用。【注意事项】根据动物研究的结果，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成伤害（参见 【药理毒理】）。有生育能力的女性应在接受氯苯唾酸软胶囊期间使用适当的避孕措施。由于本品半衰 期长，应在停止本品治疗后继续使用适当的避孕措施1个月。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品 有发育毒性

5、（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女 性使用本品。哺乳：动物研究数据，氯苯噗酸可分泌至大鼠乳汁中。如果药物可分泌至动物乳汁中， 则该药物也可能分泌至人乳汁中。动物研究结果表明，母乳喂养婴儿可能出现严重不 良反应。因此，建议患者在接受本品治疗期间不要进行母乳喂养。【儿童用药】本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。【老年用药】老年患者（265岁）无需调整剂量（参见【药代动力学】）。在临床研 究的总患者人数（n=441）中，90.5%的患者年龄265岁，中位年龄为75岁。【药物相互作用】氯苯噗酸在人体内可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）（参见临床研究）。 氯苯嘎酸和BC

6、RP底物的联用可能增加转运蛋白底物（例如甲氨蝶吟、瑞舒伐他汀、 伊马替尼）的暴露以及底物相关毒性风险。监测BCRP底物相关毒性的迹象，并适当 调整底物的用药剂量。临床研究:CYP3A4底物:在氯苯嗖酸葡胺20 mg每日一次给药14天的给药方案之前及之后单剂 量给予7.5mg咪达嗖仑（CYP3A4的一种底物）时，在咪达噗仑药代动力学或其活性 代谢物（I-羟基咪达嗖仑）形成方面未见有临床意义的差异。BCRP底物：氯苯嘤酸抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。在一项健康受试者参与的临床 研究中，以每日61 mg的剂量多次给药，BCRP的底物瑞舒伐他汀的 AUCinf 和 CmaX分别增加了 96.75%和

7、 85.59%。体外研究细胞色素P450酶;氯苯嘤酸可诱导CYP2B6和CYP3A4,但不诱导CYPlA2。氯苯喋酸 对 CYP1A2 CYP2B6. CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 CYP3A4/5 或 CYP2D6 没有抑制作 用。UDP葡萄糖醛酸转移酶CUGT）：氯苯噗酸对UGTlAl的肠道活性有抑制作用，但对 其他UDP葡萄糖醛酸转移醐（UGT）无诱导或抑制作用。转运蛋白系统：体外研究和模型预测表明，在临床相关浓度下，氯苯嗖酸抑制有机阴 离子转运蛋白OATl和OAT3的可能性较低。氯苯嘤酸未显示出对多药耐药蛋白（MDRI） （也称为P-糖蛋白；P-gp）、有机阳离子转运蛋白

8、OCT2、多药及毒素外排转运蛋 白 MATE1和MATE2K以及有机阴离子转运多肽 OATPIBl和 OATPIB3的潜在抑 制作用。【药物过量】关于药物过量的临床经验极少。在临床试验期间，2例患者意外单剂量 摄入氯苯噗酸葡胺160mg,未发生不良事件。在一项临床试验中给予健康志愿者的 氯苯嗖酸葡胺最高剂量为单剂量480 mgo在该剂量下，报告了 1例轻度麦粒肿不 良事件。【临床试验】在一项入组441例野生型或遗传型 ATTR-CM患者（NCT01994889）的 国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中证实了其疗效。在标准治疗（如利尿剂）基础上，患者以1: 2： 2的比例被随机分配至氯苯嗖酸

9、葡胺 20 mg组（n=88）、氯苯唾酸葡胺80 mg组（以4粒20 mg氯苯嘤酸葡胺胶囊给药） （n = 176）或匹配的安慰剂组（n=177）,每日一次给药，持续30个月。按照有无转 甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）基因型变异以及基线疾病的严重程度（NYHA分级） 进行分层分配。本研究排除移植患者。表1描述了患者人口学数据和基线特征。表1：患者人口统计学数据和基线特征特征氯苯哩酸葡胺合并组N =264安慰剂组N = 177年龄岁平均值（标准差）74.5 (72)74.1 (6.7)中位数（最小值,最大值）75 (46, 88)74 ( 51,89)性别人数（）男性241

10、 (91.3)157 (88.7)女性23 (8.7)20 (113)TR基因型-人数（）ATTRm63 (23.9)43 (24.3)ArTRWt201 (76.1)134 (75.7)INYHA分级人数（）NYHAI 级24 (9.1)13 (7.3)NYHAlI 级162 (61.4)101 (57.1)NYHA11I 级78 (29.5)63 (35.6)缩略词：ATTRm=遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性，ATTRWt=野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变 性主要采用Finkelstein-Schoenfeld （F-S）方法对全因死亡率和心血管相关住院频率（定 义为受试者因心血管相关疾病住院

11、即入院的次数）进行分层分析，在各层中将每 位患者与其他所有患者进行成对比较，先比较全因死亡率，如果患者的死亡率不存在 差异再比较心血管相关住院频率。该分析显示，与安慰剂组相比，氯苯噗酸葡胺20 mg和80 mg合并组的全因死亡 率和心血管相关住院频率显著降低（P = O.0006）（表2）。表 2：使用FinkelStein-SChoenfeId（F-S）方法对全因死亡率和心血管相关住院频率 进行的主要分析主要分析疑苯哇酸器胺合并组 N =264安慰剂组N = 177在第30个月，存活的受试者人数（） *186 (70.5)IOl (57.1)第30个月时存活患者在30个月期间平均心血 管相关

12、住院的次数（每例患者每年）0.2970.455根据FS方法计算的p （fi0.0006*心脏移植和心脏机械辅助装置植入被视为达到末期的指标。因此，在本项分析中这些受试者被视 为等同于死亡。故即使基于30个月的生命体征随访评估，这类受试者存活，在计数“在第30个 月存活的受试者人数”时也不会将其纳入。主要分析（全因死亡和心血管相关住院）中单个组分的分析显示，与安慰剂组相比， 氯苯噗酸葡胺组中显著降低。氯苯嗖酸葡胺合并组相比安慰剂组的全因死亡率 Cox比例风险模型的风险比 为 0.70（95%置信区间CI： 0.51, 0.96）,这表明死亡风险较安慰剂组相对下降30% （p = 0.026）。在

13、全部受试者中，总死亡事件中大约 80%与心血管相关。至全因死亡 事件的 KaPIan-Meier曲线图见图 1。图1：全因死亡率*1.0-0.8-0.6-04：0.2；, 63691215182124 273033而次给为以来的IH何（月数）仍有晒的受试者案积事件）氟笨哇酸）技台斗组264 0259 525212244202352922242216 4820955200641937199780 78安慰剂组177173171163161150Ml131118113510046141627364659647576*进行心脏移植和使用心脏机械辅助装置的受试者视为死亡。风险比来自以治疗、TTR基因型

14、（遗 传型和野生型）和 NYHA基线分级（NYHAl级和Il级合并，以及 NYHAlIl级）作为因子 的CoX比例风险模型。与安慰剂组相比，氯苯噗酸葡胺合并组的心血管相关住院频率显著降低，相对风险比 为0.68,风险降低 32% （表 3）。表3：心血管相关住院频率i苯喋酸葡胺合并组N = 264安慰剂组N= 177心血管相关住院的受试者总人数（）138 (52.3)107 (60.5)每年心血管相关住院*0.480.70氯紫哩酸葡胺合并组相比安慰剂组的治疗差 异（相对风险比）*0.68h值*0,0l*本分析基于以治疗、TTR基因型（遗传型和野生型）、纽约心脏协会（NYHA）基线分级（NYHA

15、I 级和Il级合并，以及 NYHAIH级）、治疗与TTR基因型交互、以及治疗与 NYHA基线分级交互 作为因子的泊松回归模型。分别通过6分钟步行试验（6MWT）和堪萨斯城心肌病患者生活质量量表-总评分 （KCCQ-OS）评估氯苯哩酸葡胺对功能能力和健康状态的疗效。就6MWT距离试验和KeCQ-C）S评分而言，早在第6个月时就观察到了氯苯噗酸葡胺的显著疗效，并持 续至第30个月（图2和表4）。图2： 6MWT距离和KCCQ-OS评分30个月内相对于基线的变化图A显示了与安慰剂组患者相比，氯苯嗖酸葡胺合并组患者在30个月6MWT距离相 对于基线的变化。图B显示了与安慰剂组患者相比，氯苯噗酸葡胺合并组患者在30个月KCCQ-OS评分 相对于基线的变化。堪萨斯城心肌病问卷患者生活质量量表-总评分（KCCQ-OS）由四个维度组成，包括总 体症状（症状发作频率和严重