血友病A诊疗指南2023年版.docx

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1、血友病A诊疗指南(2022年版)一、概述血友病A(HemOPhiIia A, HA)是一种遗传性出血性疾 病，呈X染色体连锁隐性遗传。 临床上主要表现为凝血因子VIII(FVIll)质或量的异常。临床表现以关节、肌肉、内脏和 深部 组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，常在儿童期起病，反复关节出血可导致患者 逐渐出现关节活动障碍而致残。男性人群中，HA的发病率约为1/5000,而女性血友病患者 极其罕见。我国血友病的患病率为2.73/100, 000人口，其中HA占80%85%。HA是由于单一凝血因子缺乏或质量异常导致的疾病,对血友病的早期识别和诊断，可 以通过合理、正确的预防治疗，或出血

2、后及时的替代治疗，避免出血以及出血造成的关节损 伤及残疾等，使患者可以正常生活。二、临床表现由于FVIll在内源性凝血途径中具有重要作用，HA患者 临床表现为可发生在全身任何 部位的出血。其中最常见的出血部位为关节、肌肉和深部组织，也可有胃肠道、泌尿道、中枢 神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若不及时治疗可导致关节畸形和假性肿瘤等，严重者 甚至可以危及生命。外伤或手术后持续出血也是本病的特点。出血程度与FVIII活性相关，轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生出 血；重型患者则自幼即有出血，身体的任何部位都可出血；中间型患者出血的严重程度介 于轻型和重型之间。当男性患者尤其儿童出现自发

3、出血、外伤或手术后出血不止等表现时，需考虑出血 性疾病，包括血友病的可能。追问患者家族史，并进一步完善实验室检查以确诊。三、实验室检查(-)筛选试验。包括血小板计数、外周血涂片(血小板形态)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、 活化的部分凝血活酶 时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶时间 (thrombin time. TT)、纤维蛋白原定量等。HA患者仅表现为APTT延长，但部分轻型HA 患者APTT仅轻 度延长或为正常高限。血小板计数和形态，以及其他凝血指 标均应正常。(二)确诊试验。凝血因子检测：A

4、PTT延长提示内源性凝血过程异常，需检查与此相关的凝血指标，包 括FVIII、FIX、FXII活性及 血管性血友病因子抗原(VWF ： Ag)。FVIII活性(FVIII： C)降低 或缺乏，VWF ： Ag正常，FVIII ： C/VWF ： Ag明显降低，提示HA。（三）抑制物检测。1 .检测时机。HA患者治疗效果较既往降低，以及接受手术前，均应检测FVIII抑制物。对于儿童患 者，建议在首次接受FVIII产品治 疗后的前20个暴露日每5个暴露日检测1次，在2150 个 暴露日内每10个暴露日检测1次，此后每年至少检测2次，直至150个暴露日。2 .抑制物筛选。采用APTT纠正试验，即正常

5、血浆和患者血浆按1 ： 1混合后，于即刻和37孵育2 小时后分别再测定APTT,并与 正常人和患者本身的APTT进行比较，即刻可纠正。如孵育2 小时不可纠正，提示存在凝血因子抑制物（APTT纠正试验解读见附表1）。3 .抑制物滴度。确诊抑制物必须测定抑制物滴度。如果在14周内连 续2次用BetheSda法或者 Nijmegen法检测发现患者抑制物滴度0. 6 BUml,则判定为阳性。若抑制物滴度5 BUml, 则为高滴度抑制物；若抑制物滴度5 BUml,则为低滴度抑制物。（四）基因检测。建议对患者进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊 断提供依据。此外，可以通过基因突

6、变判定患者产生抑制物的风险。四、临床分型根据FVIII的活性水平，可将HA分为轻型、中型、重型三型（见附表2）。因子活性 1%为重型；活性1 %5%为中 型；活性5%40%为轻型。五、诊断和鉴别诊断（一）诊断。根据患者自幼发病、反复严重出血，尤其关节出血的临床表现，结合FVIIl因子活性和 抗原下降伴FVIII基因突变的实 验室检查，可以确诊。（二）鉴别诊断。1 .血管性血友病（von Willebrand disease, VWD） : VWD是由于vWF质或量缺陷所 致的常染色体遗传性疾病，多 为显性遗传。患者有出血倾向，但主要以皮肤黏膜出血为主。 因VWF具有增加FV ： C稳定性、防治

7、其降解，并促进其生成和释放的作用，因此，VWD 患者可出现FVIII活性下降。故患者FVIII活性下降时需排除VWD,女性患者尤甚。VWD确诊 及分型需检测VWF抗原及活性（瑞斯托霉素辅因子活性，vWF R ： Co） 胶原结合实验FVIII 结合实验、血小板黏附和聚集试验、VWF蛋白电泳等。基因诊断也是诊断手段之一。2 .获得性HA ：是循环中出现抗FVIII的自身抗体导致FVIII活性下降的一种自身免疫 性疾病，需要与HA1尤其HA合并抑制物的患者进行鉴别。获得性HA特点为既往无出血史 和阳性家族史，多发生于恶性肿瘤、自身免疫病患者及围产期女性，但约半数的患者无明显 诱因，免疫抑制治疗有效

8、。3其他遗传性凝血因子缺乏：发现单纯APTT延长的患者，在进行确诊试验时，还需 完善FIX、FXI、FXII、FV. FX等可导致APTT延长的凝血因子活性检测，以排除相应的凝血 因子缺乏性疾病。六、治疗（一）治疗原则。HA患者需采取FVIII的替代治疗，无出血时进行规律替 代治疗（预防治疗），其目的 是阻止出血，从而最大限度保护关节功能，若有出血应及时给予足量的按需治疗，进行手术 或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。以阻止 围手术期出血。HA患者应避免肌 肉注射和外伤。（二）替代治疗。1 .替代治疗药物选择。HA的替代治疗首选基因重组FVIII制剂或病毒灭活的血源性FVIII制剂，难

9、以获得上述 药物时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1Ukg体重的FVIII可使体内FVIII活性 （FVIII ： C）提高2%,所需FV川输注量计算见以下公式。FVIII在体内的半衰期为812小时，要使体内FVIII： C保持在一定水平，需每812小时输 注1次。FV首次需要量=（需要达到的FV浓度-患者基础FVIll浓度）X体重（kg） x O. 5；首剂 用药后，依情可每812小时输注首剂的一半剂量，直至完全止血。个体的回收率和半衰期差异较大，建议有条件的单位检测患者的药代动力参数，如回 收率和半衰期等，并根据结果指导治疗。2 .替代治疗的实施。替代治疗分为按需治疗和规律替代治疗（预

10、防治疗）。（D按需治疗:是指患者发生急性出血或时的治疗，目前最有效的止血措施仍是 FVlll替代治疗，原则是早期、足 量、足疗程。替代治疗FVIII剂量和疗程应考虑出血部位和 出血严重程度（见附表3）。（2）围手术期替代治疗:是指手术前、手术中和手术 后进行的替代治疗，目的在于 保证HA患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见附表4。（3）预防性治疗:是指为了防止出血而定期给予的规 律性替代治疗。由于按需治疗 只是出血后治疗，无法阻止重型HA患者反复出血导致关节残疾，而预防性治疗目标是维持 正常关节和肌肉的功能，因此尤为父键。预防性治疗是儿童HA患者的首选治疗方法。对儿 童患者

11、应设定年关节出血次数小于3次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于关节 出血造成不可逆性关节残疾。成年患者是否坚持预防性治疗尚无共识，但国内外的经验都已证明短期三级预防治疗 即可减少出血次数并改善生活质量。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率增 加的患者，建议进行48周的短期预防治疗以阻断出血-关节损伤的恶性循环。这种治疗可 以结合强化物理治疗或放 射性滑膜切除术。预防性治疗通常分为以下三种：初级预防治疗：于患儿确诊后、第2次关节出血前 及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变时，开始规律性持续 替代治疗；次级预防治疗：关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像

12、学检查没有发 现关节病变时开始规律性持续替代治疗；三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关 节病变后才开始规律性持续替代治疗。为预防关节残疾的发生，建议重型患儿发生第一次关节出血、严重肌肉出血、颅内出 血或其他危及生命的出血即应 开始预防治疗。有关节出血和关节病变史的患儿应该根据病 情及早开始预防治疗，并尽可能达到年关节出血次数或年出血次数3次的目标。预防治疗理论上应保持FVIII谷浓度水平 1 %,但预防性 治疗尚无国际统一标准方案， 根据WFH2020血友病管理指南，预防性治疗方案如下：高剂量方案：每次2540 IUkg, 每隔天1次。中剂量方案:每次1525 IUkg,每周3次。小剂量方

13、案:每次1015IUkg, 每周23次；继而每剂30 lkg每周2次；继而每剂25 IUZkg隔日1次。药代动力学指 导下的预防资料：通过个体药代动力学参数检测根据患者实际需求制定预防治疗方案，相比 于大剂量方案，可以在保证疗效前提下达到优化治疗剂量及频次、优化资源分配的目的。虽然目前最佳预防方案还有待确定，但与按需治疗相比小剂量方案虽然可以明显减少 血友病患儿出血，但并不能减少关节病变的发生。建议在经济条件允许的血友病患儿中实施 中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制 剂供应情况，制定最佳的个体化方案。（三）非因子治疗。1 .艾美赛珠单抗:是一种双特

14、异性单克隆抗体，通过模拟FVIIIa的辅因子功能，可同 时桥接FXa和FX,使FX在 没有FVIII的情况下得以继续激活，重新恢复生理性凝血通路。 国内已获批用于HA合并FV抑制物患者的常规预防性治疗在美国和欧盟也可以用于不合并FVIII抑制物的HA患者的常 规预防性治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量3 mg/kg，每周1次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第5周起给予维持剂量1.5 mgkg, 每周1次。2 .去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP):轻型HA患者 出血时可选DDAVP少数 中间型HA也可能有效，但对重型HA患者无效。推荐剂量为0.30.4 P g/kg以50ml生理

15、 盐水稀释后缓慢静脉滴注(至少30分钟)，每12小时1次，用药13天。使用后凝血 因子浓度升高30%或较前上升3倍为有效。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时 补充FVIIl制齐I。用药期间应监测FVIII ： C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。 由于水钠潴留等不良反应，2岁以下患儿禁用。幼儿应用时需要限水，并提前进行预试验。预试验有效患儿也可使用 专供血友病患者使用的DDAVP鼻喷剂来控制轻微出血。3 .抗纤维蛋白溶解药物：常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、氨甲苯酸等。此类药物 对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出 血疗效较差，泌尿系

16、统出血时严禁使用，并要避免与凝血酶原复合物合用。使用剂量：6-氨 基己酸每次50Ioomgkg,每812小时1次；氨甲环酸每次Iomgkg,静脉注射或每次 25 mg/kg 口服；氨甲苯酸2 - 6mgkg,每8小时1次。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔 出血时，5%的氨甲环酸溶液Ioml含漱2分钟，每日4次，连用7天。4 .止痛治疗：根据疼痛程度，选用对乙酰氨基酚或阿片类药物，也可选择X-2类 解热镇痛药。原则上禁服阿司匹林或其他非错体类解热镇痛药，以及所有可能影响血小板功 能的药物。(四)物理治疗。鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动(游泳、功率车、慢跑、快走等)， 配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。出