ADC药物开发面临的挑战.docx

《ADC药物开发面临的挑战.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ADC药物开发面临的挑战.docx（6页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、ADC药物开发面临的挑战抗体药物偶联物(antibody drug conjugate, DC)最早起 源于1913,诺奖得主德国科学家保罗埃尔利希Paul Ehrlich首 次提出“Magic bullets(魔法子弹)设想：将细胞毒药物安 装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞 的前提下精确杀死癌细胞。ADC的发展历程作为一种新型的肿瘤治疗方法，ADC主要通过选择性地将强 效化疗细胞毒素直接投递到肿瘤细胞来发挥功能，此类新型靶向 药物的理论基础区别于传统上单纯的靶向联合化疗，以单克隆抗 体作为化疗的载体，既能够实现1+12的抗肿瘤效应，又能体现 高效低毒的治疗优势。相比之

2、下，传统的化疗无法将健康细胞从 肿瘤细胞中区分出来，而抗体药物偶联物具有独特的靶向能力， 在经历三代技术迭代，现阶段抗体偶联药物已经能够做到低毒性 基础上定向杀死肿瘤细胞，同时旁观效应可以更大程度上保证肿 瘤临近细胞的清除，因此，抗体偶联药物正在成为肿瘤治疗领域 的一代新星。ADC研发面临的挑战药物的研发要实现临床有效性和安全性的统一，不能顾此失 彼，Mylotarg从上市到退市再到重新上市的历程充分说明了安全 性在药物研发中的重要性。各大药企分别从ADC的各个组成要素 切入，以求得到具有高临床价值的ADe产品，但ADe药物作为一 个非常复杂的实体，并非几个要素简单组合一下就对患者具有临 床获

3、益，即使现在最新一代ADC药物中采用的定点偶联技术也不 能保证能研发出疗效良好的产品，代表性的如基因泰克研发的开 发的MEDI4276均因安全性问题而折戟沉沙。由此可见，ADC的开 发当前仍面临不少挑战。Ol复杂的药代动力学特征ADC给药（主要通过静脉注射）后，主要以结构完整的ADC、 裸抗体和游离的载药三种形式存在于体循环中，随着ADC识别靶 抗原、内化、去偶联这三种存在形式处于动态变化中。典型的ADC 药代动力学特征是结构完整的ADC和裸抗体的浓度随着ADC的内 化和抗体的清除而不断降低。影响抗体清除的因素包括单核吞噬 细胞系统和Fc受体（FCRn）介导的再循环。通过与内吞液泡中 的ADC

4、结合,FcRn将ADC输出到细胞外区室进行重复利用。因此， 包括结构完整的ADC和裸抗体在内的抗体通常比传统小分子药物 半衰期更长。至于游离的载药主要在肝脏代谢，通过尿液或粪便 排出体外，这个过程可能会受到药物相互作用和肝肾功能损害的 影响。以上所有因素再加上患者的个体差异性导致难以建立PK 和PD模型来描述ADC的临床特征并辅助于新型ADC设计。02难以避免的毒副作用（1）“脱靶、脱肿瘤”相关不利事件似乎主导了大多数现 有ADC的毒性特征。对现有数据的荟萃分析表明，不同的载药小 分子具有明显的毒性特征，而且与靶抗原无关。比如MMAE与贫 血、中性粒细胞减少、周围神经病变相关，DMl与血小板减

5、少和 肝毒性相关，MMAF和DM4与眼部毒性相关。目前已经批准上市的 14种ADC中，最常见的大于等于3级的严重毒副作用是血液毒性， 包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少和贫血。血液毒 性、肝毒性和胃肠道反应等脱靶毒性可能与载药过早释放到血液 循环、非肿瘤组织或肿瘤微环境中以及载药对健康组织的后续影 响有关，这类毒副作用与常规化疗药物影响快速增殖的健康细胞 一致。（2） ADC的抗体部分诱导的免疫反应可能会引起继发性损伤, 从而导致肾毒性。（3）近来在HER2 ADC的研究中发现ADC药物会引起潜在的 肺毒性作用（如间质性肺病ILD）,这个现象应引起注意。在T-DMl 和DS-8201的

6、临床研究中有被报道的与ILD相关的几例死亡病例, 但ILD的发病机制仍不清楚。肺中的血流量丰富ADC停留的时间 最长，这样会造成ADC的不良摄取以及血液中的游离载药会诱发 肺病如ILDoADC的聚集作为ADC的重要组成单元，抗体在ADC的整个全生命周期（生 产、储存、运输）都有发生聚集的可能性，抗体一旦聚集不仅会 造成产品损失,还会降低ADC与靶抗原的结合能力。外界的物理、 化学等多种因素如高温、低PH都会导致ADC空间结构发生变化， 引起蛋白质聚集。因为暴露在抗体表面的负责抗原特性的氨基酸 序列不同，每种抗体的互补决定区(CDR)也不同，每种抗体的 稳定性要求也不同，给解决蛋白质聚集问题带来

7、了很大挑战。04肿瘤靶向和有效载荷释放相比于传统的化学毒药小分子，ADC因为偶联了抗体显然分 子量要大得多，这样会造成ADC穿透肿瘤微环境达到肿瘤细胞的 效率有限。据报道，静脉注射的ADC药物最终能到达肿瘤组织的 仅占2%,这也就是为什么在设计ADC时需要考虑载药的毒性。一 方面为了降低其它绝大多数不到达肿瘤组织的剧毒载药带来可 能的系统毒性，抗体与载药之间的连接子要足够稳定，另一方面 为了确保载药进入细胞后能顺利释放，连接子也不能太稳定，因 此在设计ADC的时候需要权衡这一点。ADC到达肿瘤组织后通过 形成ADe-抗原复合物内化进细胞内部，酸性可裂解连接子的ADC 被转运到早期内吞体中，需要

8、蛋白酶裂解的ADC会被转运到晚期 内吞体和溶酶体中。靶抗原表达的高异质性对于内化到细胞内的 ADC抗肿瘤活性具有重要意义。在设计ADC的时候选用可裂解的 非极性载药可以有效穿越细胞膜,更好发挥ADC的“旁杀者效应” 对周围不表达抗原的肿瘤细胞发挥杀伤作用。ADC的免疫原性ADC是人工合成的生物大分子药物，对于人体来说同样属于 异物，具有诱导免疫原性的潜在风险，若进入人体后的ADC诱导 产生的抗药物抗体(anti-drug antibody, ADA)与人体内源的 蛋白交叉反应会对ADC本身的临床疗效产生影响，这在临床研究 中必须予以评估。06耐药性(1)抗原相关耐药一方面是肿瘤细胞表面表达的靶

9、抗原下调使ADC缺少识别的 靶标无法发挥细胞毒性作用；另一方面靶抗原的高表达使肿瘤细 胞表面暴露的ADC减少同样会降低ADC的有效性比如外周血中表 达过高的CD33抗原会消耗Mylotarg,从而限制其在骨髓中的渗 透；其次，抗原胞外的结构域被截断或肿瘤微环境中的细胞外基 质成分阻挡了肿瘤细胞表面抗原的暴露同样无法使ADC无法发挥 细胞毒性作用；最后则是抗原配体的存在可以调节肿瘤细胞对 ADC的敏感性。(2)肿瘤细胞内吞转运ADC功能受损ADC需要被肿瘤细胞内吞到细胞内部而发挥疗效，该过程通 常通过 c 1 at hr i n-med i at ed (CME) caveolin (CAVl-

10、mediated clathrin-caveolin非依赖性内吞等途径完成,倘若肿瘤细胞无 法正常内吞ADC会产生耐药作用。(3)溶酶体功能障碍ADC进入细胞后到达溶酶体，被其中的酸性化学或者蛋白水 解酶裂解释放载药发挥细胞杀伤作用。一方面若溶酶体PH增加， 会抑制蛋白水解酶，从而产生耐药作用，另一方面溶酶体膜对在 溶酶体中ADC分解代谢产生的底物通透性差，使载药不能进入细 胞质从而也会产生耐药作用。(4)载药转运蛋白药物转运蛋白 ATP binding cassette (ABC) transporters 或MDRl将细胞质的载药从细胞内转运到细胞外使其无法发挥完 成细胞杀伤作用。(5)靶

11、点突变载药作用的靶标蛋白(如微管蛋白、拓扑异构酶I或RNA聚 合酶II)结合位点发生突变。(6)细胞周期细胞周期动力学可能会影响肿瘤细胞对ADC的敏感性。研究 发现处于分裂期的白细胞对Mylotarg的吸收更敏感，而没有处 于分裂期的白细胞不仅吸收Mylotarg低效而且对载药刺泡霉素 毒性作用不够敏感。(7)激活信号通路下游信号通路的激活可能有助于增强肿瘤细胞对ADC的耐药 性，体外研究发现激活PI3K/AKT信号通路使得原代AML细胞对 Mylotarg耐药性增强。(8)细胞凋亡调节异常细胞凋亡调节的变化也会影响ADC的敏感性。研究发现无论 是促凋亡蛋白BAX和BAK还是抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-X都会影 响AML细胞对Mylotarg的敏感性，体内研究显示BCL-2蛋白的 抑制剂ABT-263可以增强ADC的活性。